发热伴血小板减少综合征临床诊治进展

董利昭，张均*，范国峰

2009年开始，国内新出现一种感染性疾病引起了人们的关注，该疾病的临床特征主要为发热、血小板减少、白细胞计数减少，病死率高达6%～30%［1-2］，被命名为“发热伴血小板减少综合征（SFTS）”。尽管SFTS的临床表现与人粒细胞无形体病类似，但检测大多数SFTS患者血清样本发现，其DNA和抗体与人粒细胞无形体病不同，最终鉴定为布尼亚病毒家族的一种变异的白蛉属病毒，该病毒最初命名较多，如SFTS病毒（SFTSV）、大别山病毒、河南发热病毒、淮阳山病毒等，最终确定为SFTSV［1］。之后韩国、日本、美国亦有类似SFTSV感染的报道［3-5］。尽管SFTSV的来源和带菌者仍然未知，但长角血属蜱虫被认为是最可能的传播媒介［6］。许多研究表明，SFTSV可通过基因突变和基因重组进行进化［7-8］。本文将国内近期有关SFTS临床诊治的进展综述如下。

1 流行病学

我国湖北省农村和河南省首次报道SFTS疑似病例［9］，但是首例确诊病例为2006年9月安徽省定远县的患者［10］。2010—2016年，我国23个省均有SFTS病例报道，经国家疾病与预防控制中心实验室证实的有18个省，多数在河南省（37%）、山东省（26.6%）、安徽省（14%）和湖北省（12.6%），多数患者年龄为25～80岁，好发于3～11月，主要流行期为5～7月，高峰在5月［11］。自2013年开始，SFTS病例逐年增加，共报道7 419例，死亡355例，主要分布在中国东部和中部［11］。2010—2016年，SFTS患者平均病死率为5.3%，男女比例为1∶1.16，年龄5～87岁，平均年龄61岁，且随年龄增加发病率增加［11］。SFTS好发于疫区农民，97%的患者是居住于丘陵或森林地区的农民［12-13］。研究显示，21.85%的SFTS患者回忆发病两周前有蜱虫叮咬史［14］。有研究显示，SFTS潜伏期为 7～14 d，平均 9 d［15］。流行病学调查显示，SFTS 流行区人群感染率为1%～3%，主要感染人群为老年人，死亡病例多为50岁以上患者，年龄是死亡和住院治疗的关键预测因素［16］。

2 临床表现和诊断

SFTS的临床表现无特异性，难与其他疾病鉴别，如人粒细胞无形体病、钩端螺旋体病、流行性出血热等［17］。早期临床资料提示，SFTS临床表现为发热、胃肠道症状（包括食欲不振、恶心、呕吐、腹泻）、肌痛、口腔出血、局部淋巴结肿大常见的症状还包括蛋白尿（84%）、血尿（59%）、头晕（23.52%）、头痛（19.2%）、寒战（10.29%）［1］。另有研究报道，SFTS可出现一过性心功能不全和脑病等临床表现［18］。有学者称，SFTS合并脑炎的发生率高达19.1%，其病死率高达44.7%［19］。日本、韩国也有SFTS患者表现为嗜血综合征的病例报道［20-21］。

SFTS实验室检查结果主要表现为血小板计数降低（95%）、白细胞计数降低（86%）、急性期单核细胞数量减少和单核细胞功能障碍［22］。一项纳入1 920例SFTS患者的荟萃分析结果表明，SFTSV感染最常见的临床特征为发热、食欲不振、肌痛、寒战、淋巴结肿大；实验室检查结果常为乳酸脱氢酶、转氨酶升高，其次为血小板计数、淋巴细胞计数降低，丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶升高［23］。

对于SFTS，早期实验室检查若能证实为SFTSV感染，则对提高患者存活率及阻止病毒传播至关重要。早期实验室病毒检测需要基于疾病的流行病学特点，如流行季节、发病区域、临床特征、蜱虫咬伤史以及其他实验室检查结果。但SFTS早期并无典型的或特异性的临床特征，因此实验室病毒检测确诊SFTS十分必要。SFTSV能够在犬巨噬细胞（DH82）、非洲绿候细胞（Vero）或Vero E6细胞培养中分离出来［24］。目前有多种分子生物学技术扩增病毒RNA，如RT-PCR和反转录环介导等温扩增技术（RT-LAMP）［25-26］。RT-PCR扩增基因S片段比基因L片段灵敏，可能是引物长度不同的原因［27］。qRT-PCR具有较低的污染率和较高的灵敏度、特异度，比传统的RT-PCR更准确［28］。疾病急性感染阶段，采用qRTPCR检验血液中的SFTSV基因可作为一种有效的病毒检测方法［29］。已有研究采用 qRT-PCR（美国 AlleLogic Biosciences公司）诊断SFTS，结果表明该方法具有较高的灵敏度、特异度和稳定性［30］。通过内嵌RT-PCR扩增S、L病毒RNA片段也可检测SFTSV［27］。此外，多元RT-PCR可以同时检测4种病毒：SFTSV、汉坦病毒、汉城病毒、登革热病毒［31］。

SFTS发病后1周可检测到SFTSV特异性抗体，SFTSVIgG抗体在发病后6个月达最高峰，可持续5年；SFTSVIgM在发病后4周达高峰，仅持续约1年；SFTS患者在感染SFTSV最初1周内可观察到明显的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞减少，发病2周开始迅速上升，发病后第6个月恢复到参考范围［32］。直接ELISA法、双抗原夹心ELISA法及免疫荧光检测法（IFA）可以检测到特异性SFTSV-IgG、SFTSV-IgM抗体及其他抗体，比病毒抗原抗体中和反应检测更加灵敏，且在SFTSV、汉坦病毒、汉城病毒之间不会出现抗原、抗体交叉反应。免疫层析法（ICA）是检测SFTSV较快速、廉价的方法。SFTSV检测方法总结见表1［33］。

3 治疗与预防

SFTS的治疗主要为支持治疗，尚无特异性的抗病毒治疗。已有关于采用利巴韦林治疗SFTSV感染患者的描述性报道，但无令人信服的治疗性效果，对SFTS患者病死率无改善，对住院死亡或非死亡患者的血小板计数、病毒载量无影响［34］。对于进展性的重症SFTS患者，也有血浆置换联合利巴韦林治疗成功的病例报道［35］。国内一项前瞻性观察研究提示，SFTS患者接受利巴韦林治疗组有较高的贫血、高淀粉酶血症发生率［36］。有研究显示，萘磺苯酰脲（一种抗锥虫药物），可能对SFTS有效，但仍缺乏人体试验的有效数据［37］。SFTS的支持治疗包括补液、维持电解质平衡、输入新鲜冰冻血浆和血小板，但效果有限。抗生素可预防或治疗继发性细菌感染，特别是有蜱虫叮咬史的患者。研究显示，替加环素或新喹诺酮类可预防蜱虫叮咬传播的细菌性感染，此类抗生素的益处除了杀菌或抑菌作用外，还能抑制机体炎性反应［38-39］。

表1 SFTSV检测方法Table 1 Measurement methods for SFTSV

目前尚无预防SFTSV感染的疫苗，SFTSV的主要预防措施是健康教育，防止蜱虫暴露或叮咬，避免接触SFTS患者的血液、分泌物或排泄物。部分患者咽拭子、尿液或粪便中可检测到SFTSV RNA，但是否存在传染性仍需进一步评估，也没有证据提示SFTSV可空气传播［40］。但对确诊的SFTS患者进行病毒载量监测，结果提示患者发病后第6天左右病毒载量达最高峰，可能是人人传播的最高风险期［41］。医务人员或确诊患者的接触者均需进行基本的个人防护，包括手套、面罩以及眼和皮肤的保护；流行季节时人群防护包括喷洒杀虫剂、穿长袖衣服、尽可能避免进入疫区等。

4 预后

近期一项荟萃分析结果表明，SFTS病死率为12.2%，高于国家登记报告数据，但无区域地理差异，高龄、住院延迟与病死率密切相关［23］。国内一项纳入174例已确诊的SFTS患者的回顾性分析结果显示，该疾病的病死率约为23%，基线年龄、血清天冬氨酸氨基转移酶水平、肌酐水平是患者死亡的独立危险因素［42］。有研究显示，SFTS病程中循环髓样树突细胞协同刺激分子CD80/CD86持续下调，循环髓样树突细胞水平与白介素（IL）-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α、入院时SFTSV病毒载量呈负相关，该结果提示SFTS患者树突状细胞功能受损，循环髓样树突状细胞水平与SFTS严重程度密切相关，循环髓样树突细胞可作为预测SFTS患者预后的一项指标，尤其在患者发病9 d后［43］。检测SFTS患者外周血细胞因子提示，干扰素（IFN）-α和其他细胞因子如IFN-γ、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1α、IL-6、IL-1也与SFTS严重程度密切相关［44］。应用RT-PCR检测住院SFTS患者的SFTSV病毒载量，结果表明SFTSV病毒载量与患者血小板计数、白细胞计数、乳酸脱氢酶、肌酸激酶等生化指标密切相关，是住院患者预后的独立预测因子，SFTSV病毒载量＞107Copies/ml与患者临床结局差密切相关［42］。

5 小结

SFTS是世界范围内的严重疾病，且主要流行于中国中部地区。SFTSV在蜱虫或其他动物宿主体内，通过基因突变、重配或重组进化。SFTS流行广泛、进化快速且能跨物种传播、致死率较高，这使得其成为一个重要的公共卫生问题。而SFTS早期的临床表现、实验室检查无特异性，常出现误诊或延迟诊断，临床尚无特异性病毒治疗方案。因此临床医师应熟悉该病的流行病学特征，保持警惕性，早期进行SFTSV的实验室检测，加强支持治疗。针对SFTS还应加强基础研究，疫苗和新药的开发可能是未来科研的热点。

作者贡献：范国峰进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校；董利昭撰写论文，进行论文的修订；张均对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。