基于Logistic回归模型的低增生性骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血的鉴别诊断研究

汪可可，张晓雅，高涵，王国立，周莹，袁欣，王倩，曹英志，宋宇，武建辉

本研究背景及创新点：

低增生性骨髓增生异常综合征（hypo-MDS）是骨髓增生异常综合征（MDS）的特殊类型或者中间变化过程，占MDS的10%～38%，与再生障碍性贫血（AA）均能表现为贫血、外周血细胞计数减少和骨髓象增生减低，就诊初期常较难鉴别，容易发生误诊，尤其是把hypo-MDS错误诊断为AA。然而，hypo-MDS与AA治疗方案不同，并且有向白血病转化的高风险。因此，探索有效的鉴别诊断方法具有重大临床意义。作为经典的分类模型，Logistic回归模型已经从危险因素分析与预测拓展到疾病的鉴别诊断领域。本研究综合外周血、骨髓细胞免疫表型、髓片骨髓细胞所占比例及外周血流式细胞术检测指标等目前常用的hypo-MDS和AA鉴别诊断指标，进行多方面多层次的分析研究，建立hypo-MDS和AA鉴别诊断的Logistic回归模型，期望利用临床数据挖掘方法探索两者间的鉴别诊断要点，为缺乏临床经验的青年医生提供关于两种疾病的鉴别诊断依据，从而提高疾病诊断的准确率，减轻患者的痛苦与负担。

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病［1］，骨髓增生程度低下者，即为低增生性骨髓增生异常综合征（hypo-MDS）［2］；再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是T淋巴细胞功能亢进、通过免疫介导引起造血干/祖细胞过度凋亡的骨髓衰竭综合征［3］。两种疾病表型相近且诊断标准相似，但治疗方案与预后差别较大，一旦误诊，将错过疾病治疗的最佳时期，降低临床疗效与影响患者预后。因此，研究两种疾病鉴别诊断方法具有重要的临床意义。Logistic回归模型作为一种经典的分类算法，已被广泛应用于危险因素分析与疾病预测等领域，是医药卫生领域研究常用的统计分析方法。本研究通过收集中国医学科学院血液病医院确诊的hypo-MDS和AA患者的病历资料，应用Logistic回归分析建立两种疾病鉴别诊断模型，为两种疾病的鉴别诊断提供新的思路与方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010—2016年中国医学科学院血液病医院确诊为hypo-MDS或AA的患者。

1.2 纳入与排除标准 研究对象为初次诊断为hypo-MDS或AA的患者，诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》［4］，hypo-MDS患者还需满足60岁及以下者血细胞比容低于30%，或60岁以上者血细胞比容低于20%；排除资料不完整、肝肾功能异常或患有其他血液疾病的患者［5］。

1.3 调查方法 采用回顾性研究方法，通过自行编制调查表，收集符合纳入与排除标准患者的病历资料。问卷调查分两部分：第1部分是患者的基本信息，主要包括患者性别、年龄等；第2部分是患者入院时临床检查资料，主要包括外周血指标、骨髓细胞免疫表型、骨髓活检髓片骨髓细胞所占比例以及外周血流式细胞术检测指标结果。

1.4 统计学方法 采用Excel 2010建立数据库，采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料服从正态分布以（x ±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计量资料不符合正态分布以〔M（P25，P75）〕表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。将样本数据按8∶2随机分为模型建立组和模型验证组，使用模型建立组数据建立Logistic回归模型，使用模型验证组数据进行验证，以受试者工作特征（ROC）曲线下面积以及灵敏度、特异度等作为模型预测性能评价指标。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息比较 hypo-MDS组111例患者，其中男71例，女40例；年龄15～82岁，平均年龄（44.7±17.9）岁。AA组181例患者，其中男102例，女79例；年龄16～80岁，平均年龄（37.0±16.1）岁。两组性别比较，差异无统计学意义（χ2=1.650，P=0.199）；hypo-MDS组患者年龄大于AA组，差异有统计学意义（t=3.774，P＜0.001）。

2.2 外周血指标比较 两组患者外周血血红蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；hypo-MDS组患者外周血白细胞计数、血小板计数及网织红细胞比例高于AA组，红细胞计数低于AA组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表 1）。

2.4 髓片骨髓细胞所占比例比较 两组患者髓片中幼粒细胞、晚幼粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞所占比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；hypo-MDS组患者髓片中性杆状核粒细胞和中性分叶核粒细胞所占比例高于AA组，淋巴细胞所占比例低于AA组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.5 外周血流式细胞术检测指标比较 hypo-MDS组患者外周血髓系原始细胞、幼稚粒细胞、成熟单核细胞及幼稚红细胞所占比例高于AA组，成熟淋巴细胞所占比例低于AA组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.6 hypo-MDS和AA鉴别诊断的非条件Logistic回归分析结果 随机选取233例数据为模型建立组，以单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，以疾病类型为因变量（赋值：AA=0，hypo-MDS=1）建立二元非条件Logistic回归模型。结果显示，红细胞计数和成熟淋巴细胞所占比例越高患AA的风险越高，中性分叶核粒细胞、髓系原始细胞所占比例和所占比例越高患hypo-MDS的风险越高，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。最终建立的Logistic回归模型为：Logit（P）=1.293-0.584X1-0.060X2+0.055X3+0.561X4+0.059X5。

表1 hypo-MDS组与AA组患者外周血指标比较（x±s）Table 1 Comparison of peripheral blood parameters between hypo-MDS and AA patients

2.7 模型建立组ROC曲线分析结果 应用模型建立组数据绘制ROC曲线，ROC曲线下面积为0.852，以最大正确指数（0.635）时的分界值为最佳临界点，此点对应的灵敏度为84.6%、特异度为78.9%、阳性似然比为4.009、阴性似然比为0.195、阳性预测值为86.3%、阴性预测值为76.6%（见图1）。应用模型验证组数据绘制ROC曲线，ROC曲线下面积为0.899，以最大正确指数（0.635）时的分界值为最佳临界点，此点对应的灵敏度为90.0%、特异度为84.6%、阳性似然比为5.844、阴性似然比为0.118、阳性预测值为75.0%、阴性预测值为94.3%（见图2）。

3 讨论

MDS主要特征是骨髓无效造血和向急性髓细胞性白血病（AML）高危转化［6］；AA是一种骨髓造血衰竭综合征［7］，均能表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血［8］，两者常较难鉴别。目前，AA与hypo-MDS鉴别诊断主要依据骨髓造血细胞的形态学、外周血指标和细胞遗传学等常规鉴别诊断手段，以及流式细胞术和分子生物学技术等拓展研究性鉴别手段［9-10］。本研究结果显示，与AA患者相比，hypo-MDS患者红细胞计数减少程度更加严重，考虑原因可能是hypo-MDS骨髓造血不足导致外周血红细胞计数的减少。AA和hypo-MDS患者均存在免疫系统异常，但AA患者更易检测到T淋巴细胞亚群比例异常。目前，多数学者认为AA患者的发病机制为T淋巴细胞功能异常以及细胞免疫亢进［11］。本研究结果显示，成熟淋巴细胞可以作为hypo-MDS和AA的鉴别诊断指标，成熟淋巴细胞所占比例少，患hypo-MDS的危险性相对更大，可能由于hypo-MDS患者骨髓恶性克隆使得B淋巴细胞增殖受阻［12］，张梦颖等［13］研究也证明了这个观点。中性粒细胞作为一种常见的粒细胞，在机体免疫调节中起着至关重要的作用，当机体受到有害物质入侵时，常被用以趋化、吞噬和杀灭有害因子。中性分叶核粒细胞所占比例增多即出现核右移时，机体患hypo-MDS的危险相对更大。核右移提示机体抗感染能力降低，疾病向AML转化的危险性升高。使用基于CD45/SSC设门的流式细胞术检测骨髓标本，可反映骨髓中原始细胞的实际情况［14］。本研究结果显示，与AA患者相比，hypo-MDS患者髓系原始细胞所占比例增多，与郭丽［15］研究一致。作为髓系细胞分裂增生的初始细胞，当hypo-MDS患者细胞出现克隆增生时，原始细胞数也随之增加，向白血病转化的风险增高。CD3+CD57+T-LGL的克隆增殖可以引起大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病这一罕见疾病［16］，本研究结果显示，hypo-MDS患者CD3+CD57+T-LGL所占比例高于AA患者，与hypo-MDS向AML转化的特征相符合。

表3 hypo-MDS患者与AA患者髓片骨髓细胞所占比例比较〔M（P25，P75），%〕Table 3 Comparison of bone marrow cell smears between hypo-MDS and AA patients

表4 hypo-MDS组与AA组患者外周血流式细胞术检查指标比较（x±s，%）Table 4 Comparison of flow cytometric data of peripheral blood between hypo-MDS patients and AA patients

表5 hypo-MDS和AA鉴别诊断的非条件Logistic回归分析Table 5 Unconditional Logistic regression analysis of differential diagnosis of hypo-MDS and AA

图1 模型建立组的ROC曲线Figure 1 ROC curve of the model establishment group

图2 模型验证组的ROC曲线Figure 2 ROC curve of the model validation group

Logistic回归模型被广泛应用于危险因素分析与疾病的预测领域。近年来，越来越多的学者应用Logistic回归模型进行疾病的鉴别诊断［17-18］。邵建国等［19］建立了腹腔积液性质鉴别诊断的Logistic回归模型，模型的灵敏度为96.0%，特异度为98.1%，模型鉴别诊断效果较好。此外，刘芳［20］建立了卵巢良恶性肿瘤鉴别诊断的Logistic回归模型，经ROC曲线分析可知预报的准确率为90.53%，模型拟合效果较好，为临床上良恶性肿瘤的鉴别提供了帮助。本研究结果显示，模型建立组的ROC曲线下面积为0.852，灵敏度为84.6%，特异度为78.9%，模型验证组的ROC曲线下面积为0.899，灵敏度为90.0%，特异度为84.6%，灵敏度、特异度及ROC曲线下面积均较高，鉴别诊断效果较好，可以用于辅助临床医生进行hypo-MDS和AA的鉴别诊断。

综上所述，本研究建立的hypo-MDS与AA鉴别诊断的Logistic回归模型判别效果较为理想，可以为两种疾病的鉴别诊断提供新的思路与方法。但是，此次研究仅纳入部分实验室检查指标，并未收集患者的既往职业接触史、患病史、症状体征、并发症以及中位生存期等临床资料，并且尚未进行Logistic回归模型的外部验证。在今后的研究中，应尽可能地完善研究指标，并进行多中心、前瞻性的随访研究，弥补本研究的不足之处，并在探索两者鉴别诊断手段的同时进一步研究两者治疗预后情况。

作者贡献：汪可可进行文章的构思与设计，撰写论文，进行论文的修订；高涵进行研究的实施与可行性分析；曹英志、宋宇进行数据收集；袁欣、王倩进行数据整理；张晓雅进行统计学处理；周莹进行结果的分析与解释；武建辉负责文章的质量控制及审校；王国立对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

［1］左淑波，张雪莹，徐娜.骨髓增生异常综合症65例临床疗效分析［J］.中国卫生产业，2014，12（32）：146-147.ZUO S B，ZHANG X Y，XU N.Clinical efficacy analysis of 65 cases of myelodysplastic syndrome［J］.China Health Industry，2014，12（32）：146-147.

［2］张婧瑶.AA、MDS和AML患者CD8+T细胞亚群的变化及其临床意义［D］.济南：山东大学，2013.ZHANG J Y.The change and its clinical significance of CD8+T cell subset in AA，MDS and AML patients［D］.Ji'nan：Shandong Uneiversity，2013.

［3］黄敏，许洪，于媛，等.流式细胞术在骨髓增生异常综合征及再生障碍性贫血诊断中的应用［J］.医学与哲学，2009，30（6）：36-38.HUANG M，XU H，YU Y，et al.Flow cytometric tool for the diagnosis of myelodysplastic syndromes and aplastic anemia［J］.Medicine and Philosophy，2009，30（6）：36-38.

［4］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京：科学技术出版社，2007.ZHANG Z N，SHEN T.Criteria for diagnosis and treatment of hematologic diseases［M］.3rd ed.Beijing：Science Press，2007.

［5］黄琳，刘会荟，张家源，等.60例低增生性骨髓增生异常综合征的临床分析［J］.临床血液学杂志，2008，21（1）：32-34.DOI：10.3969/j.issn.1004-2806.2008.01.012.HUANG L，LIU H H，ZHANG J Y，et al.Clinical analyse of 60 cases of hypoplastic myelodysplastic syndrome［J］.Journal of Clinical Hematology，2008，21（1）：32-34.DOI：10.3969/j.issn.1004-2806.2008.01.012.

［6］张鑫，宋鹏，丁元刚.骨髓增生异常综合征15例临床回顾性分 析［J］.医 学 综 述，2014，20（21）：3984-3985.DOI：10.3969/j.issn.1006-2084.2014.21.056.ZHANG X，SONG P，DING Y G.A retrospective analysis of the clinical features of 15 cases of myelodysplastic syndrome［J］.Medical Recapitulate，2014，20（21）：3984-3985.DOI：10.3969/j.issn.1006-2084.2014.21.056.

［7］OGAWA S.Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia［J］.Blood，2016，128（3）：337-347.DOI：10.1182/blood-2016-01-636381.

［8］赵生敏，高弘，文振宇.骨髓病理学、外周血涂片、骨髓细胞学联合检查在Hypo-MDS与再生障碍性贫血鉴别诊断中的应用效果［J］.临床和实验医学杂志，2016，15（6）：549-552.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2016.06.012.ZHAO S M，GAO H，WEN Z Y.Effect of bone marrow pathology，peripheral blood smear and bone marrow cytological examination in the differential diagnosis of Hypo-MDS［J］.Journal of Clinical and Experimental Medicine，2016，15（6）：549-552.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2016.06.012.

［9］尚淼.低增生骨髓增生异常综合征与再生障碍性贫血鉴别诊断实验检查研究［D］.武汉：华中科技大学，2015.SHANG M.Experimental study on differential diagnosis of hypoplastic myelodysplastic syndrome and aplastic anemia［D］.Wuhan：Huazhong University of Science and Technology，2015.

［10］VISCONTE V，LINDSLEY R C，BERLYNE D.Aplastic anemia& MDS international foundation （AA & MDSIF）：bone marrow failure disease scientific symposium 2014［J］.Leuk Res，2015，39（1）：110-113.DOI：10.1016/j.leukres.2014.11.008.

［11］成柯君.骨髓间质干细胞治疗再生障碍性贫血的研究进展［J］.世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊），2015，15（59）：27.DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2015.59.019.CHENG K J.Research progress of bone marrow mesenchymal stem cells in treatment of aplastic［J］.World Latest Medicine Information，2015，15（59）：27.DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2015.59.019.

［12］FOZZA C，LONGINOTTI M.The role of T-cells in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes：passengers and drivers［J］.Leuk Res，2013，37（2）：201-203.DOI：10.1016/j.leukres.2012.11.007.

［13］张梦颖，马杰，孙慧，等.低、中危骨髓增生异常综合征与慢性再生障碍性贫血患者外周血淋巴细胞亚群分析及其对早期治疗反应的影响［J］.中国实验血液学杂志，2014，22（2）：377-381.DOI：10.7534/j.issn.1009-2137.2014.02.020.ZHANG M Y，MA J，SUN H，et al.Peripheral blood lymphocyte subsets and their relation with early response to treatment in patients with low or intermediate risk myelodysplastic syndrome（IPSS score≤ 1.0） and chronic aplastic anemia［J］.Journal of Experimental Hematology，2014，22（2）：377-381.DOI：10.7534/j.issn.1009-2137.2014.02.020.

［14］孙嘉峰，杨波，张丽，等.流式细胞术分析骨髓增生异常综合征患者原始细胞免疫表型特点及其在诊断中的意义［J］.中国实验血液学杂志，2012，20（3）：632-635.SUN J F，YANG B，ZHANG L，et al.Analysis of immunophenotypic features of blasts in patients with myelodysplastic syndrome by flow cytometry and its diagnostic significance［J］.Journal of Experimental Hematology，2012，20（3）：632-635.

［15］郭丽.流式细胞术定量检测骨髓细胞免疫表型异常对MDS患者诊断及预后的参考价值研究［J］.临床和实验医学杂志，2017，16（2）：190-193.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2017.02.029.GUO L.The research on the value of diagnosis and prognosis on MDS patients with abnormal immune phenotype detected by flow cytometry［J］.Journal of Clinical and Experimental Medicine，2017，16（2）：190-193.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2017.02.029.

［16］SABNANI I，ZUCKER M J，TSANG P，et al.Clonal T-large granular lymphocyte prolif-eration in solid organ transplant recipients［J］.Transplant Proc，2006，38（10）：3437-3440.DOI：10.1016/j.transproceed.2006.10.045.

［17］常莹，杨敬春，冷振鹏.应用Logistic回归模型评价超声弹性成像在乳腺结节鉴别诊断中的应用价值［J］.医学研究杂志，2017，46（1）：109-112.DOI：10.11969/j.issn.1673-548X.2017.01.030.CHANG Y，YANG J C，LENG Z P.Logistic regression model to evaluate the value of ultrasound elastography in the differential diagnosis of breast nodules［J］.Journal of Medical Research，2017，46（1）：109-112.DOI：10.11969/j.issn.1673-548X.2017.01.030.

［18］刘淑霞，赵红丽，刘伟，等.弹性超声、常规超声及其联合应用诊断乳腺肿瘤性质的试验性评价［J］.中国全科医学，2012，15（6A）：1846-1849.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2012.06.022.LIU S X，ZHAO H L，LIU W，et al.Test evaluation of diagnosis of breast tumor nature by ultrasonic elastography，conventional ultrasonography and both［J］.Chinese General Practice，2012，15（6A）：1846-1849.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2012.06.022.

［19］邵建国，罗蕾蕾，陈琳，等.多项腹水指标Logistic回归模型对腹水性质的鉴别诊断价值［J］.胃肠病学，2012，17（3）：156-160.DOI：10.3969/j.issn.1008-7125.2012.03.006.SHAO J G，LUO L L，CHEN L，et al.Diagnostic value of Logistic regression model based on multiple ascitic indices in differentiating benign and malignant ascites［J］.Chinese Journal of Gastroenterology，2012，17（3）：156-160.DOI：10.3969/j.issn.1008-7125.2012.03.006.

［20］刘芳.应用Logistic回归模型评价超声在鉴别卵巢肿瘤良恶性中的价值［J］.现代肿瘤医学，2015，23（2）：264-266.DOI：10.3969/j.issn.1672-4992.2015.02.36.LIU F.Evaluation of ultrasonic exam in differentiation diagnosis of ovarian tumors using Logistic regression［J］.Journal of Modern Oncology，2015，23（2）：264-266.DOI：10.3969/j.issn.1672-4992.2015.02.36.