原花青素抗抑郁作用的研究进展

战　丽，张　敏，靳秋月，张东昌，李灵芝

(武警后勤学院训练部，天津　300309)

世界卫生组织(WHO)将抑郁症列为给社会造成最多负担的疾病之一[1]。抑郁症具有高致残性和广分布性[2]。据全球疾病负担研究结果显示，抑郁症导致的伤残调整生命年占精神疾病的40.5%，居于首位[3]，人一生中的患病率为15%～25%。据推测全球21%的人口受该病的影响[4]，而在我国北京和上海等城市，其年患病率和终生患病率分别约为1.8%和3.6%[5]。目前治疗抑郁症的药物多数是化学合成，虽疗效明显，但往往存在使人困倦、口干、视物模糊、便秘和体位性低血压等副作用。故近几年从植物中提取的植物化学物因其天然、高效、低毒等特点成为治疗抑郁症的新宠。

原花青素属于植物化学物中的多酚类化合物，广泛存在于多种植物的种子、果实和树皮中，例如蓝莓、葡萄的籽和果皮，其中葡萄籽中含量可高达95%[7]。原花青素具有多种生物活性，抗肿瘤、纠正胰岛素抵抗、保护心血管功能等[8-10]，以及预防阿尔茨海默病、改善学习记忆等神经保护作用[11]，而近几年的国内外研究发现其还具有抗抑郁的健康作用。

1　原花青素的抗抑郁作用

近年来，国内外研究表明，富含原花青素的植物或其提取物对抑郁症模型动物或者抑郁症患者的抑郁症状具有改善作用。Kumar B等[1]采用125、250和500mg/kg剂量越橘提取物对慢性应激造成的抑郁模型小鼠进行干预，结果与对照组动物相比，在强迫游泳实验中3个剂量组小鼠的不动时间都显著减少，500mg/kg剂量组动物自主活动次数增加，250和500mg/kg剂量组动物在架高十字迷宫测试中初始转移潜伏比例显著减少，糖水消耗实验中250和500mg/kg剂量组动物的糖水偏爱性显著增加。王蕾等[12]使用50、100和200mg/(kg·d)浓度红豆越橘提取物对慢性不可预知性应激造成的抑郁模型小鼠连续干预18d，结果3个剂量组均能在不同程度上拮抗模型动物在悬尾实验中不动时间的延长，证明红豆越橘提取物对小鼠抑郁样行为具有一定的改善作用。Krikorian R等[13]使用蓝莓果汁连续干预轻度认知障碍老年人12w，结果在这些老年人的认知功能得到显著改善的同时，其抑郁症状亦出现改善的趋势。

近年来，采用原花青素直接对慢性应激模型动物进行干预的研究，亦证实原花青素具有抗抑郁的生物活性。王任烨等[14]采用经典的小鼠悬尾实验和强迫游泳实验，急性给药原花青素60min后发现，原花青素100mg/kg可显著拮抗小鼠强迫游泳实验中的不动绝望行为，显著减少强迫游泳实验不动时间，抑制百分率为27.7%。陈桂香等[15]采用25、50、100mg/kg 3种剂量对慢性应激抑郁模型大鼠干预21d，结果与对照组相比，3个剂量组动物的开野活动显著增加、强迫游泳实验的不动时间显著缩短、糖水摄入量显著增加。Xu Y等[16]使用从葡萄提取的低分子原花青素对抑郁模型小鼠连续干预7d，结果25和50mg/kg剂量组动物在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间显著减少。土文珍等[17]使用原花青素对慢性应激抑郁模型大鼠干预22d，结果与模型对照组相比，25、50和100mg/kg剂量原花青素干预组动物在强迫游泳测试中的不动时间显著减少，50和100mg/kg剂量组糖水消耗率显著增加、大理石掩埋颗数显著减少。

2　原花青素发挥抗抑郁作用的机制

2.1　对单胺类神经递质的调节

一直以来，抑郁症的发病都被认为与单胺类神经递质的异常调节有着密不可分的关系，所涉及的主要是5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)。通常认为细胞外液中以上三种单胺类神经递质的缺乏导致抑郁症的发生[18]。由于抑郁患者表现出病理和生物化学变化的脑区通常会有5-HT1A和5-HT2A受体的表达，所以这两种受体通常被认为与抑郁症有关，而经典的抗抑郁药通常是通过延长与5-HT直接作用时间或通过激活周围的5-HT转运体发挥作用。

研究表明，原花青素可以通过改善单胺类递质的异常调节发挥抗抑郁作用。Xu Y等[16]研究表明，原花青素可以显著增加抑郁模型动物额叶皮质、海马和下丘脑中5-HT的含量，并增加额叶皮质和海马中NE和DA的含量，同时剂量相关性地抑制单胺氧化酶-A和单胺氧化酶-B的活性。王蕾等[12]研究发现，在红豆越橘提取物干预后，抑郁模型小鼠脑组织和血清中的5-HT含量增加。Rocha FF等[20]使用富含原花青素的伞树科植物提取物干预抑郁模型大鼠，结果显著增加大鼠海马中一元胺的水平，且体外实验结果显示其可显著抑制不同脑区突触体对[(3)H]-血清素、[(3)H]-多巴胺及[(3)H]-去甲肾上腺素的摄取，表明原花青素可能通过阻滞中枢神经系统(CNS)对一元胺类激素的摄取发挥抗抑郁的作用。Datla KP等[21]使用富含原花青素的可可提取物干预雄性斯普拉-道来氏大鼠，结果可可提取物可显著减弱由6-羟多巴胺造成的黑痣纹状体中多巴胺能细胞的减少、多巴胺及其代谢产物3，4-二羟基苯乙酸和高香草酸水平的降低。以上研究表明，原花青素可以通过增加不同脑区中单胺类神经递质的水平、减少突触体对单胺类神经递质的吸收、抑制单胺氧化酶的活性并减轻有害物质造成的单胺类神经递质的丢失，而发挥抗抑郁的作用。

2.2　对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性的调节

HPA轴的异常调节与抑郁症和高龄性认知衰退都有关系，绝大多数的抑郁症患者都存在HPA轴的过度活跃，因此，针对HPA轴过度活跃的治疗方法对于治疗年龄相关性认知衰退和抑郁症将极具吸引力。

原花青素则可通过调节HPA轴的活性而发挥抗抑郁的生物作用。王蕾等[12]使用红豆越橘提取物干预抑郁模型小鼠后，与对照组相比，干预组小鼠血清中糖皮质激素含量显著降低。表明原花青素可对HPA轴的异常活跃发挥调节作用，从而减轻机体的抑郁症状。正常生理状态下，肾上腺的分泌功能对机体发挥保护作用，可使机体适应应激源，度过短期恶劣环境，而当机体长期处于应激状态时，肾上腺的结构和功能就会发生改变，机体出现抑郁症状。而陈桂香等[15]研究表明，原花青素可以逆转由长期应激造成的抑郁模型大鼠肾上腺体质量比率升高和肾上腺皮质厚度增加，对应激所造成的肾上腺结构改变发挥保护作用。

2.3　对神经营养因子的调节

小分子神经营养因子调节神经元的变异、存活及突触和形态学的可塑性。在抑郁症患者和抑郁模型动物中观察到的海马和前额叶皮质萎缩说明，其神经元存活和结构可塑性受到损害。对抑郁症患者进行的尸检显示其海马脑源性神经营养因子(BDNF)水平下降，而这些患者死前服用抗抑郁药物可以逆转这一现象[22-23，25]。抗抑郁药可以逆转慢性应激对实验动物行为和BDNF水平造成的有毒效应。

土文珍等[17]研究显示，使用原花青素干预抑郁模型大鼠后，海马、前额叶中p-CREB和BDNF的表达上调，大鼠的抑郁行为得到改善。说明原花青素可通过上调BDNF表达，影响海马及前额叶皮质神经元再生及突触可塑性，保护慢性应激造成的海马和前额叶皮质神经元损伤；并表明原花青素可拮抗cAMP-CREB通路损伤，增加CREB的磷酸化，增加BDNF的表达发挥抗抑郁作用。Wang J等[28]报道采用原花青素单体干预阿尔茨海默模型小鼠，结果可显著促进基底突触传递和CREB信号通路的活性，从而增加突触可塑性。Allam F等[29]研究发现，采用富含原花青素的葡萄粉干预大鼠，可逆转由丁硫氨酸亚砜胺造成的大鼠焦虑、记忆损伤及高血压。

2.4　其他机制

谷氨酸是哺乳动物CNS中最重要的兴奋性神经递质，其生理功能包括记忆认知、神经营养及诱导神经元重塑等。研究显示，抑郁症的发病机制可能与谷氨酸循环障碍有关。Shimada Y等[30]使用从龙钩藤的藤蔓和枝干中提取的原花青素干预培养的大鼠小脑颗粒细胞，结果原花青素可通过减少钙离子内流减轻由谷氨酸造成的细胞死亡。Narita K等[31]研究显示，采用富含原花青素的葡萄籽提取物干预高浓度谷氨酸预孵育的乳鼠海马神经元，原花青素可逆转由高浓度谷氨酸造成的Erk1/2的失活及树突回缩，从而发挥神经保护作用。Panickar KS等[32]使用A型原花青素三聚体干预由氧糖剥夺造成的缺血样模型细胞C6胶质细胞，结果原花青素可通过减少线粒体内膜钙离子的内流减轻神经胶质溶胀，并可增加胶质细胞对谷氨酸的吸收。虽然以上研究未使用抑郁动物和细胞模型，但其研究结果已经表明，原花青素可通过减轻钙离子内流、增加胶质细胞对谷氨酸的吸收等，对抗谷氨酸的兴奋性神经毒性发挥神经保护作用。

一氧化氮(NO)是神经系统中一种非常规的信使分子，由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)转化为L-瓜氨酸时释放而来，NO在神经传递、突出可塑性、学习和抑郁中扮演着重要的角色。此外，NO在多种行为、认知和情感过程的调节中也发挥作用[33]。研究显示，抑制NOS活性可以作为提高单胺能抗抑郁药物有效性的一种策略[35-36]。抑郁症患者血浆中NO的代谢物硝酸盐的含量升高。实验证据显示，海马中NO水平下降可产生抗抑郁作用，因此暗示在应激和抑郁症的神经生物学中有海马内生的NO。抑郁症患者海马中NOS的表达上调。Kummar B等[1]研究显示，越橘提取物干预，可显著减少由慢性应激导致的应激模型小鼠大脑中亚硝酸盐含量的升高。许继取等[37]使用莲房原花青素对老年大鼠进行干预研究，结果原花青素干预可显著降低老龄大鼠海马和皮质中的NO水平，降低海马和皮质中NOS的活性。这两个研究表明，原花青素可能是通过减少NO代谢、降低大脑中NO水平及降低大脑中NOS活性，发挥神经保护作用，产生抗抑郁效果。

此外，原花青素还可通过抗氧化应激、抗炎症反应、调节胆碱能神经活性等发挥抗抑郁效果。

3　结论与展望

抑郁症和认知损伤总是相伴发生，而原花青素发挥抗抑郁作用的多种机制中也可对认知功能发挥作用，因此，在今后的研究中，可在检测原花青素抗抑郁效果的同时增加对模型动物或者人群的认知功能改变的检测，同时对原花青素抗抑郁样作用的机制进行更深入的研究。◇

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