采用ROC曲线评价NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP对冠心病的诊断价值

杨 艳， 张福军， 沈松坤， 王厚照

（厦门大学附属成功医院检验科，福建 厦门 361003）

心血管疾病已成为严重威胁人类健康的一类疾病，居全世界人口死亡原因之首。心血管疾病在欧洲每年造成180万人过早死亡[1]。我国每年因心血管疾病死亡的人数约为350万，占总死亡数的41%[2]。冠心病是目前最常见的心血管疾病之一，其发病率、致残率、病死率均较高。冠状动脉造影是诊断冠心病的金标准，但其是有创性检查，操作复杂，所以临床症状不明显的早期冠心病患者不易接受。因此，寻找能够快速、准确诊断冠心病的微创而有效的血清学检查方法，对于争取救治时间、挽救患者生命、提高患者生存率至关重要。近年来，氨基末端B型钠尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）在心血管疾病中的应用受到了广泛关注。心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）作为诊断心肌损伤的特异性标记物已被广泛应用于临床。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是冠心病的独立危险因素。D-二聚体（D-dimer，DD）在冠心病发生、发展的过程中起重要作用。高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是敏感的炎症指标。我们采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析了NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP在冠心病诊断中的应用价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2015年6月—2016年7月厦门大学附属成功医院心血管内科明确诊断为冠心病的患者87例，均经临床症状及心电图、超声心动图、冠状动脉造影等检查确诊，其中男45例、女42例，年龄（62.87±11.79）岁，按世界卫生组织（World Health Organization，WHO）《缺血性心脏病的命名及诊断标准》分为急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）31例、不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）26例、稳定型心绞痛（stable angina pectoris，SAP）30例。选取同期厦门大学附属成功医院体检中心体检健康者40名，其中男22名、女18名，年龄（61.73±11.56）岁。所有研究对象均排除心、肝、肾功能异常及高血压、糖尿病、感染性疾病、免疫系统疾病、血液系统疾病等。2个组年龄、性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 样本采集

采集所有对象空腹静脉血6 mL，冠心病组采集时间为入院第2天清晨，正常对照组采集时间为体检当日清晨。2 mL采用乙二胺四乙酸抗凝，用于检测NT-proBNP、cTnI和hs-CRP。2 mL置于枸橼酸钠抗凝管，离心分离血浆，用于检测DD。2 mL置于促凝管，离心分离血清，用于检测Hcy。

1.3 仪器和试剂

NT-proBNP和cTnI采用雷杜AQT 90 FLEX免疫荧光分析仪（丹麦雷杜公司）及配套试剂（时间分辨免疫荧光法）检测。hs-CRP采用国赛特定蛋白分析仪（深圳国赛生物技术有限公司）及配套试剂（免疫比浊法）检测。Hcy采用循环酶法检测，试剂盒由北京九强生物技术有限公司生产，检测仪器为东芝TBA-2000FR全自动生化分析仪（日本东芝株式会社）。DD采用ACL TOP全自动血凝分析仪（美国IL公司）及配套试剂（免疫比浊法）检测。

1.4 参考区间

NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD和hs-CRP的参考区间分别为0～300 ng/L、＜0.023 μg/L、5～15 μmol/L、0.0～1.0 μg/mL、0～10 mg/L。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计分析。正态分布数据采用x ±s表示，非正态分布数据采用中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示。正态分布数据及经对数转换后呈正态分布的数据，2个组之间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析及SNK-q检验；无法转换为正态分布的数据2个组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。采用ROC曲线分析NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP诊断冠心病的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 冠心病组与正常对照组NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平的比较

冠心病组NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平均明显高于正常对照组（P＜0.05）。AMI组、UAP组、SAP组NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平依次升高，各组间差异均有统计学意义（P＜0.05）。SAP组除hs-CRP水平明显高于正常对照组（P＜0.05）外，其他4项指标2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP诊断冠心病的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，5项指标中NT-proBNP诊断冠心病的价值最高，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.961，最佳临界值为321.00 ng/L，敏感性为85.1%，特异性为100.0%。cTnI、Hcy、DD、hs-CRP诊断冠心病的AUC分别为0.855、0.800、0.842、0.878，对冠心病均有较大的诊断价值。见表2。

表1 冠心病组与正常对照组NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP水平比较

表2 NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP诊断冠心病的价值

3 讨论

NT-proBNP是主要由心室肌细胞合成的心源性神经激素。B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）基因经转录后生成前B型钠尿肽前体，随后裂解成B型钠尿肽原（pro-B-type natriuretic peptide，proBNP），proBNP再裂解成具有生物学活性的BNP和不具有生物学活性的NT-proBNP。 NT-proBNP水平与BNP水平呈正比，可准确反映机体内BNP信号通路的生物学活性。NT-proBNP因其半衰期长、稳定性高、不易受外源性物质的影响而成为心血管疾病较好的诊断标志物。有研究显示，NT-proBNP水平的增高与心功能损伤程度呈正比[3]。本研究结果显示冠心病组NT-proBNP水平明显高于正常对照组（P＜0.05），且SAP组、UAP组、AMI组依次增高（P＜0.05），说明心肌细胞损伤越严重，NT-proBNP水平越高。值得注意的是：NT-proBNP是由存活的心肌细胞合成与分泌的，而心肌酶是从坏死的心肌细胞中释放出来的。因此，NT-proBNP在一定程度上可预测心脏生理功能的代偿状态[4]。

cTnI 被认为是最具心脏特异性的心肌损伤标志物[5]，是目前公认的诊断心肌梗死的“金标准”。在正常情况下，人体内的cTnI水平很低；当心肌细胞缺血、缺氧，发生损伤时升高。由于cTnI水平不受骨骼肌损伤、剧烈运动和肾脏疾病等因素的影响，具有更高的特异性，因而在临床上被广泛应用。本研究结果显示，冠心病组cTnI水平高于正常对照组（P＜0.05），且SAP组、UAP组、AMI组依次增高（P＜0.05），表明cTnI水平与冠心病严重程度有关。SAP组cTnI水平与正常对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），原因可能是患者发生SAP时，心肌细胞损伤不是很严重，cTnI释放入血较少，与cTnI对心肌损伤诊断的敏感性不高相符合。

Hcy是蛋氨酸、半胱氨酸代谢过程的中间产物，是一种含硫氨基酸。MCCULLY[6]提出Hcy可能与动脉粥样硬化有关。此后，高Hcy与心血管疾病的关系受到广大医学工作者的广泛关注。现已证实Hcy是引起心脑血管疾病的一个独立危险因素。本研究结果显示，冠心病组Hcy水平明显高于正常对照组（P＜0.05），且SAP组、UAP组、AMI组依次增高（P＜0.05）。由此可见，病情越严重，心肌细胞损伤越严重，Hcy水平越高，说明Hcy水平与冠心病的严重程度密切相关。Hcy的作用机制主要是损伤血管内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖、引起凝血与抗凝血系统紊乱、影响脂质代谢，从而导致心血管疾病的发生。

DD是纤维蛋白单体经活化的凝血因子ⅩⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的特异性降解产物，是反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进的特异性分子标志物[7]。DD水平升高提示可能有血栓形成和纤溶活性增强，因此常作为动脉粥样硬化的重要标志物，对冠心病的诊断也具有重要意义[8]。本研究结果显示，冠心病组DD水平高于正常对照组（P＜0.05），且SAP组、UAP组、AMI组依次增高（P＜0.05）。这说明凝血与纤溶系统在冠心病的发生、发展过程中发挥重要作用。DD作为凝血与纤溶系统的特异性指标，其水平高低与冠心病的病情有关。

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，在炎症反应6～8 h开始升高，48～72 h达到高峰。当机体发生创伤、感染、炎症时，CRP在炎症因子的诱导下升高，能反映机体内炎症反应的程度[9]。hs-CRP水平能够反映体内微量CRP的变化，是一种更灵敏的监测机体低水平炎症状态的指标。hs-CRP已被推荐作为急性冠状动脉综合征患者的独立预测指标（等级Ⅱa）[10]。本研究结果显示，冠心病组hs-CRP明显高于正常对照组（P＜0.05），且SAP组、UAP组、AMI组依次增高（P＜0.05），说明炎症反应参与了冠心病的发生、发展过程，hs-CRP与冠状动脉病变的严重程度相关。因此，hs-CRP水平在一定程度上反映了冠心病病情的严重程度，与文献报道[11-12]一致。hs-CRP还具有激活补体、促进吞噬等作用。有研究表明，hs-CRP在促进炎症反应及冠状动脉粥样硬化斑块形成、破裂甚至触发局部血栓形成的病理生理过程中均起到非常重要的作用[13]。

本研究采用ROC曲线评估了NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP对冠心病的诊断价值。结果显示NT-proBNP、cTnI 、Hcy、DD、hs-CRP的AUC分别为0.961、0.855、0.800、0.842、0.878，表明5项指标均可用于诊断冠心病及评估病情严重程度，其中NT-proBNP对冠心病的诊断价值最高。当NT-proBNP的最佳临界值为321.00 ng/L时，诊断冠心病的敏感性为85.1%、特异性为100.0%。

综上所述，NT-proBNP、Hcy、DD、hs-CRP、cTnI水平与冠心病患者冠状动脉的病变严重程度密切相关，均能在一定程度上反映心肌损伤的严重程度。ROC曲线分析显示NT- proBNP的诊断价值最高，cTnI 、Hcy、DD、hs-CRP的诊断价值均较大。NT-proBNP、cTnI、Hcy、DD、hs-CRP对于冠心病的诊断、病情评估、指导治疗和预后判断都具有一定的应用价值。但本研究病例数较少，也未对患者的病情严重程度及病程进行分类，因此结论还需要更大样本量的研究进行验证。

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