骨小梁分数在诊断2型糖尿病骨质疏松方面的应用

骨质疏松症是以骨量下降、骨微结构退化,导致骨脆性增加、易发生骨折为特点的全身代谢性骨病。随着人口老龄化的日益加剧,骨质疏松症的发病率正在逐年升高。目前我国骨质疏松症患病人数已达8800万以上,50岁以上人群的发病率更是高达15.7%。而随着社会经济的发展及生活方式的改变,糖尿病也正在成为影响人类健康的重要疾病。相关资料显示,2013年我国糖尿病患病率已达10.9%[1],而世界卫生组织(WHO)预测,到2040年中国糖尿病病人将超过1.5亿。这2种疾病及其带来的破坏性后果严重危害着人类健康,造成了巨大的社会负担。因此近年来对于糖尿病与骨质疏松及其骨折的相关性研究越来越受到人们的重视。

1 糖尿病病人骨质疏松及骨折发生率逐年升高

多项研究表明,糖尿病病人骨质疏松及骨折发生率显著升高,而骨质疏松最严重的后果就是发生脆性骨折。意大利的一项流行病学结果显示，在2006～2010年初诊的糖尿病病人中,有21.1%的病人合并有骨质疏松性骨折,其目前已被视为糖尿病重要的并发症[2]。Kim等[3]对17110例确诊为2型糖尿病(T2DM)的病人进行了长达6年的随访,结果显示T2DM病人无论男女，其骨折的发生率均显著高于非糖尿病病人。

骨折所造成的破坏性后果不言而喻,最新指南指出,在发生髋部骨折后1年之内,约20%的病人死于各种并发症,50%左右的病人致残需长期护理,生活质量明显下降[4]。而由于糖尿病病人存在糖尿病神经病变、血管病变等多种并发症,其骨折后更容易出现伤口愈合差、感染、心脑血管意外等,致死及致残率进一步升高,从而造成沉重的家庭和社会负担。因此,早期筛查糖尿病病人骨质疏松症的发生,早期防治,对减少骨质疏松性骨折的发生具有重大意义。

2 T2DM病人发生骨质疏松的机制

2.1 胰岛素抵抗及胰岛功能下降 T2DM病人主要以胰岛素抵抗及胰岛素相对缺乏为主。在疾病初期,胰岛素抵抗可引起高胰岛素血症,其与胰岛素受体结合后刺激成骨细胞活化与增殖,可使骨量增加。然而随着病程的进展,病人胰岛功能逐渐下降,开始出现胰岛素的缺乏,导致骨基质分泌减少,骨矿化能力减弱,骨量丢失严重,骨脆性增加[5-6]。

2.2 胰岛素样生长因子 T2DM病人胰岛素样生长因子相对缺乏。其可作用于骨原细胞,促进成骨细胞的活化与增殖,使骨基质形成增多,并可抑制骨胶原的降解,对骨量的维持有重要意义[7]。

2.3 高血糖毒性 高血糖引起的高渗性利尿作用可使机体内钙、磷代谢紊乱,引起继发性甲状旁腺激素分泌亢进,从而发挥其溶骨作用。此外,葡萄糖与体内其他物质产生的糖基化终末产物可使骨胶原连接受损,并可分泌细胞因子促进破骨细胞的增殖与活化,从而引起骨脆性增加[8]。

2.4 肥胖 研究显示,T2DM病人脊髓脂肪增加,且主要以饱和脂质为主。动物实验中发现，高脂饮食可以导致小鼠成骨细胞内饱和脂质增加,引起细胞内胰岛素受体泛素化,进而对骨代谢产生不利作用[6]。

2.5 糖尿病并发症 糖尿病微血管病变及神经病变可造成骨组织血流及神经营养障碍,使骨重建活动减弱,骨脆性增加。而糖尿病肾病病人因尿钙排泄增多,可引起钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进,使骨溶解增加。

2.6 其他因素 遗传因素、性激素、二甲双胍等降糖药物的使用等,均参与了T2DM病人骨质疏松的发生。

3 诊断T2DM病人骨质疏松的常用骨质量评估手段

3.1 双能X线吸收测量法(DXA) DXA检测骨密度(BMD)是目前公认诊断骨质疏松的金标准。流行病学表明,1型糖尿病病人BMD通常是降低的,其骨质疏松症的发病率为48%～72%[9]。然而,T2DM对于BMD的影响目前尚未达成共识。在不同的T2DM研究中,BMD值可升高、正常或下降,可见T2DM病人的BMD改变是多种因素综合作用产生的结果。目前多数大规模的临床研究更倾向于T2DM病人的BMD是升高的,正如Vestergaard[10]的荟萃分析表明,T2DM病人髋部及腰椎的BMD值相较于非糖尿病病人升高约4%～5%,然而其骨质疏松症的发病率却显著升高,这表明BMD并不能真实预测T2DM病人的骨折风险。BMD仅描述了骨量的变化,而骨微结构、骨矿化度、骨组织材料内在性能等其他反映骨强度的因素仍需靠其他方法来进一步检测。

3.2 其他影像学检查 近年来,高分辨的电子断层扫描、磁共振及超声成像等技术在评估骨密度、骨微结构等方面取得了巨大进展,但是这些检查均存在设备要求高、费用昂贵、分析复杂、辐射剂量大等问题,且仅能检测某些特定部位,因此尚未在临床上广泛应用。

3.3 骨代谢生化指标 目前研究发现，标志骨形成的生化指标包括骨钙素、骨碱性磷酸酶、骨Ⅰ型胶原延长肽,标志骨吸收的生化指标包括骨Ⅰ型胶原交联末端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶、尿钙、尿羟脯氨酸等。它们在一定程度上反映了骨形成及骨吸收活动。但因其与BMD之间的相关性极差,且检测费用较高,部分指标准确性易受饮食等因素影响,目前主要用于药物疗效的观察及科学研究。

3.4 髋关节结构分析(HSA) HSA是由HSA软件在DXA所得图像的基础上处理所得。Bergot等[11]多项研究均表明相较于BMD,评估髋部几何结构可更有效地预测髋部骨折的风险。但其只能应用于髋部这一特定部位,而忽视了椎体等其他部位的脆性骨折。

4 骨小梁分数(TBS)

TBS是通过计算机软件分析评估脊柱DXA图像中的灰度变异水平,间接评估骨小梁数量、间隙大小等骨微结构的临床工具。其以已获得的腰椎DXA图像为基础,通过TBS iNsight软件(Med-Imaps)计算得出,而不需要额外行其他影像学检查,计算所得的TBS值代表第1～4腰椎的平均水平。

TBS是一个间接骨结构指标,其并非由直接对骨组织进行物理测量所得,而是将骨组织的三维立体结构投射转变为二维平面后计算所得的一个整体分数。目前WHO尚未界定标准的TBS参考范围,临床建议绝经后女性TBS的参考范围为:TBS值≥1.350为正常,提示骨微结构致密坚韧,骨小梁间连接紧密,空隙较小。TBS值介于1.200～1.350之间提示骨微结构有部分退化,骨小梁间连接性变差、空隙变大,骨脆性增加。TBS值≤1.200表示骨微结构退化严重,骨小梁间连接性进一步变差。

5 TBS对评估T2DM病人骨质疏松风险的价值

目前已有多个国家开展了TBS评估骨质疏松及预测骨折风险的相关研究及临床应用。多项临床研究结果显示TBS是评价骨质量、预测骨质疏松性骨折风险的有力工具,TBS与BMD联合,预测骨折风险的价值显著提高。此外,相较于BMD,TBS具有其独特的优势:(1)结果不受骨关节炎及骨质增生的影响,因此应用于骨关节病病人时也能准确地评估其骨微结构情况[12]。(2)单用BMD诊断的“非骨质疏松”人群,TBS能够进一步评估其骨质量,预测其骨折风险[13]。(3)许多继发性骨质疏松,如长期口服糖皮质激素、Cushing综合征、甲状旁腺功能亢进、肾上腺瘤、类风湿性关节炎、肾功能不全、贫血等引起的骨质疏松时,TBS评价其骨折风险的价值明显优于BMD[14-15]。

Kim等[16]研究认为在BMD升高的T2DM病人中,TBS可用来更准确地评估骨微结构受损程度,进一步预测其腰椎骨折的风险。其中具体的研究结果显示,男性及女性T2DM病人腰椎BMD均较非糖尿病病人高。男性T2DM病人TBS值低于非糖尿病病人,女性T2DM病人TBS值在校正体质量指数(BMI)、年龄等变量的情况下,只有<65岁的女性T2DM病人(n=707)其TBS值较非糖尿病者低(P<0.001)。目前认为可能的原因是:<65岁女性T2DM病人中,其骨微结构的破坏主要是由于高血糖、肥胖等非老化因素所致,而随着年龄的逐渐增加,老化因素逐渐成为骨微结构受损的主要原因。应用TBS评估骨质疏松风险的T2DM病人是否存在最佳年龄范围目前仍需未来更多的临床实践及总结得出。

Leslie等[17]对29 407例50岁以上的女性(其中2356人确诊为糖尿病)进行了脊柱及髋部的BMD检测,结果显示糖尿病病人的BMD升高,但腰椎TBS下降。随后研究者进行了长达4.7年的随访,发现糖尿病病人骨质疏松性骨折的发病率(7.4%)显著高于非糖尿病病人(5.5%)。Dhaliwal等[18]以57例T2DM女性及47名非糖尿病女性为研究对象发现,T2DM病人相较于非糖尿病病人其BMD值升高,而TBS值降低,且TBS值与糖化血红蛋白呈正相关。这些研究表明TBS评估糖尿病病人腰椎骨折风险的敏感性要高于BMD,其一定程度上可独立于BMD预测T2DM病人未来的骨折风险。此外,Dhaliwal等的研究提示我们TBS是否可以用于监测T2DM病人血糖控制情况。但由于此类临床研究数量较少,且样本容量小,其是否具有临床实用性仍需更多的数据证实。

Bonaccorsi等[19]研究结果表明,T2DM病人TBS值显著下降,BMD、HSA及FRAX评分在人群中并没有统计学差异,而T2DM病人50岁之后骨折的发生率显著高于非糖尿病病人组(13.8%比3.4%)。此外,T2DM组中已发生骨折的病人TBS值相较于未发生骨折者下降明显。而Choi等[20]对169例绝经后T2DM女性病人的研究结果显示，有34例病人曾发生过腰椎骨折,这些病人相较于未发生腰椎骨折的病人,其TBS值下降,TBS-FRAX分数明显升高,而BMD及FRAX在2组人群中并没有显著差异。这些研究均表明,相较于FRAX、HSA及BMD,TBS与BMD结合或将TBS增加至FRAX系统更能有效地预测T2DM病人腰椎骨折风险,改进其对于腰椎骨折等脆性骨折的识别。

6 TBS应用的相关不足

TBS在测量过程中的准确性受多种因素影响。TBS是由DXA图像通过软件处理所得,而在获取DXA图像时,如果存在X线线管老化或传感器故障等机器因素,可能会影响X线成像的清晰度,造成TBS值假性降低。此外,应用于肥胖病人时,由于其身体中较多的脂肪等软组织也可吸收X线,易造成信号误差,使TBS值出现假性降低。目前临床建议使用TBS评估骨微结构时,BMI值最佳适用范围为15～35。同样的,严重的血管及淋巴结钙化,或近期曾使用排泄缓慢的造影剂及放射性药物等因素,一定程度上也会影响TBS的准确性。因此如何能有效地规避这一部分误差也是将来需要探讨的主要问题之一。

目前临床上有关TBS对T2DM病人骨折风险预测的研究对象多为绝经后女性,而针对成年男性及绝经前女性T2DM病人此方面的研究数据较少,TBS能否有效地应用于评估此类人群骨质疏松风险,其准确性如何,目前仍需更多数据研究来进一步证实。

WHO尚未界定标准化的TBS阈值,目前临床建议的绝经后女性TBS阈值也仅供参考,而成年男性及绝经前女性TBS的相关阈值尚未达成临床共识,未来仍需进一步研究来确定TBS的分类截点及标准化阈值。

7 总结

TBS可独立于BMD之外预测T2DM病人骨折风险,而且其与BMD或FRAX等结合可提高T2DM病人骨质疏松及骨折风险评估的敏感性及可靠性,对于早期识别及防治T2DM病人骨质疏松的发生具有重大意义。

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