老年肾脏功能与抗生素选择

由于受到衰老和各类疾病的多重影响,老年人通常会伴有不同程度的肾脏功能不全。此外,老年人通常需要长期服用各种药物,加重了肾脏负担。由于肾功能不全病人的机体对于治疗药物的分解能力及排出能力相对较低,对肾功能不全病人需合理使用抗生素,避免因为临床抗生素的不合理使用而影响肾功能不全病人的临床疗效[1]。本文对于老年人肾脏功能及抗生素的合理选择进行探讨。

1 老年人肾脏功能评估

在临床上主要检测的是人体肾小球功能,在某些特定的疾病诊断中,还要检测肾小管功能和肾脏的内分泌功能。对于老年人肾小球功能的评估,目前临床上常用的指标有肾小球滤过率(GFR)、血肌酐(SCr)和血清胱抑素C(CysC)。国际上将菊粉清除率作为测定GFR的“金标准”,但由于实际步骤繁杂,价格昂贵,往往不能被病人接受,临床上不作为常规的检测手段。目前,放射性同位素标记物(99m Tc-DTPA)的肾动态显像为评估GFR的“金标准”,此类检测手段不仅需要高水平的设备和工作人员,检测的价格也较高,仅适用于部分有临床确诊需求的病人。近十年来,SCr一直作为临床上粗略评估肾功能的最常用的指标,但是机体内肌酐生成受到肌肉量及体内代谢水平等因素的影响,敏感度较差,不能反映GFR下降的真实程度,因此目前国际上推荐采用肌酐估算的肾小球滤过率(eGFR)。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO-CKD) 在2012年新指南中提出:以肌酐为基础的eGFR估算公式中,CKD-PEI公式的偏倚更小,能更准确地计算出eGFR[2]。血液中的CysC较少受到人体其他因素的干扰,可以更早、更迅速地发现肾功能受损的情况。Laura等[3]采用传统检测方法对CysC与GFR进行检测,发现CysC具有比较明显的优势,病人的GFR轻微上升时,CysC评估肾功能降低的效果更加显著。

近年来,体素内不相干运动(introvoxel incoherent motion, IVIM)磁共振成像和扩散峰度成像(diffusionkurtosisima ging, DKI)受到越来越多的关注,IVIM能评价肾皮质组织微观结构及功能的改变,同时还可以在无需外源性对比剂的状态下反映组织的微循环灌注信息的特点,与eGFR联合进行肾脏功能评估,方法简单,易于操作[4]。也有研究报道证实IVIM是鉴别肾肿瘤的有效手段[5]。DKI是检测水分子以非高斯模型扩散的一种成像技术,可以更好地显示肾脏组织的微观结构。肾髓质的结构呈放射状排列,肾小管内水分子的运动不符合高斯扩散,且水分子的流动具有明显方向性,因此,DKI成像可以更加准确地显示出肾脏结构功能和相关的病理性问题。

2 老年人肾脏功能的改变

2.1 肾小球滤过功能下降 随着年龄增长,老年人肾脏逐渐萎缩,表现为体积缩小、肾皮质变薄,并由脂肪组织和纤维瘢痕取代了肾脏实质的正常组织。老年人的肾小球呈现不同程度的硬化,部分肾小球因缺血而丧失功能,肾脏中储备的肾小球难以维持正常的GFR水平,便可出现GFR降低。研究表明,40岁以后,GFR每10年约下降8 ml/(min·1.73 m2),男性较女性更明显[6]。

2.2 尿液经肾脏浓缩稀释下降 肾脏浓缩与稀释的机制关键在于对水的重吸收,水的重吸收主要通过肾小管表面的水通道蛋白(AQP)进行。老年肾脏中,肾小管中AQP2、AQP3、尿素通道蛋白-A1(UT-A1)、UT-B等与肾小管浓缩稀释功能相关的蛋白表达减少,肾小管浓缩稀释功能下降[7],尿比重及尿渗透压降低。近年来有研究发现，AQP2的结构异常可导致老年人肾积水、尿崩症等肾脏疾病的发生。

2.3 肾脏离子转运功能下降 近端小管钠离子重吸收减少,集合管对钾的分泌和重吸收速率降低,老年人肾脏保钠保钾的能力降低,在使用利尿剂时更容易出现低钾血症、低钠血症。老年人肾脏实质纤维化,肾小管对尿钙的主动重吸收的能力降低;肾脏活化维生素D3的功能降低导致血清中1,25-(OH)2D3的浓度降低[8],是老年骨质疏松的常见原因。

2.4 肾脏内分泌功能下降 老年人肾脏分泌肾素、血管紧张素Ⅱ能力低于普通成年人；此外,老年人在肾功能明显减退之前[GFR>60 ml/(min·1.73 m2)],促红细胞生成素已经下降,贫血也早已发生[9]。

2.5 肾血流量减少 肾血流量进行性减少,首先表现为肾皮质血流量减少。老年人肾动脉及肾小动脉硬化程度逐渐增加以及糖尿病等微血管疾病引起微血管床减少均可导致肾脏血流量的降低。而肾血流量与肾小球功能密切相关,因此,老年人的年龄因素是直接导致肾脏血供减少的因素。

3 抗生素的选择

3.1 肾功能不全的老年人对药物的代谢改变

3.1.1 对药物吸收利用降低:肾功能不全的老年人口服用药时,药物的生物利用度减低。肾功能不全的老年人常伴有胃肠动力障碍,影响药物在小肠的吸收,一些患有严重基础疾病的老年人通过鼻饲给药或者与其他营养类药物一起服用,药物的生物利用度降低的更加明显。通过静脉输注的药物的吸收率通常不会改变,有外周循环障碍及使用升压药或出现水肿的老年人在静脉补液时,生物利用度会降低。

3.1.2 药物分布容积改变:肾功能的滤过功能减退可以使老年人出现低白蛋白血症和水肿,一方面药物进入血液循环后与白蛋白的结合率降低,另一方面水肿可以影响药物的吸收利用,最终导致机体血药浓度低于正常肾功能者,无法达到理想的治疗效果。

3.1.3 药物清除的速度减慢:肾功能不全的老年人主要通过影响肝脏及胃肠道的转运体和代谢酶的活性影响药物非肾脏途径消除,从而引起引起药动学及药效学改变[10]。肾功能不全时,肾脏对药物的清除率降低导致药物清除速度减慢,加之老年人新陈代谢速度缓慢,机体的血药浓度在更长的时间内维持在较高水平,进一步加重了肾脏负担。

3.2 各类抗生素的作用特点

3.2.1 青霉素和头孢菌素类:头孢菌素类抗生素在临床上应用广泛,对肾功能的损害小,出现过敏反应的概率低于青霉素,偶有个别病例报道了头孢菌素类抗生素致肾损害。此外,头孢菌素类抗生素可干扰肾小管细胞酶的活性,引起急性肾小管坏死,表现为血尿、蛋白尿、管型尿及血尿酸升高等[11]。有研究表明,引起肾脏损害的头孢菌素类药物主要是三代头孢菌素[12]。这可能是由于目前临床上三代头孢菌素类药物抗菌能力强,覆盖的细菌较多,应用范围最广。

3.2.2 碳青霉烯类:碳青霉烯类抗生素几乎全部经肾脏排泄,肾功能不全病人的美罗培南的消除半衰期是肾功正常病人的1.82倍[13],老年病人在肾功能减退的情况下,药物进一步在体内蓄积,消除半衰期更长。碳青霉烯类对大多数细菌的敏感性较高,临床上不作为抗感染的基础用药,但老年病人在使用此类药物时应动态监测肌酐清除率及体内美罗培南的血药浓度,依据病人肾脏功能制定用药剂量和频率。

3.2.3 氨基糖苷类:此类药物的治疗窗窄,肾脏不良反应较常见,主要涉及近曲小管的上皮细胞,一般不影响肾小球,临床上主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等[14]。老年病人可以出现急性肾小管坏死和氮质血症等严重的副作用。肾小管的药物性损害多发生在用药后3～6 d,多为可逆性损害,停药后肾功能可逐渐恢复,老年病人在应用此类药物时应注意监测血药浓度,达到危险血药浓度时及时减量或停药。

3.2.4 喹诺酮类药物:此类药物在临床上主要用于尿路感染等泌尿系统疾病的治疗,多以原型形式自尿中排出,长期用药后会导致急性间质性肾炎,表现为发热、腰部疼痛等症状,可能与药物在应用中的结晶引起病人尿路黏膜损伤有关[15],应用时要严格控制用药剂量,避免急性间质性肾炎的发生。

3.2.5 万古霉素和替考拉宁：两类抗生素的疗效显著,但肾毒性的问题使得老年病人在应用这两类药物时有所限制。将这两类药物进行综合比较后发现,替考拉宁的药物不良反应和肾毒性要明显低于万古霉素[16]。老年病人肾功能不全并不影响替考拉宁在血液中的分布,但严重影响其清除率,导致替考拉宁的清除半衰期延长[17],肾毒性增加。

3.2.6 大环内酯类药物:罗红霉素、阿奇霉素等主要经肝脏代谢,对肾脏无明显毒性;林可霉素及克林霉素经肝肾共同代谢,降低药物的肾毒性。其他抗菌药物如磷霉素、夫西地酸、奎奴普丁、达福普丁、利奈唑胺均无明显肾毒性[10]。

3.3 抗生素的选择 肾功能不全时抗菌药物的选择首先要考虑引起感染的病原体,根据药物的抗菌谱、病原体的药敏特点及组织浓度特点选择恰当的治疗药物[10]。再者,在老年病人抗生素选择的过程中,应该充分考虑到老年人肾脏的受损情况及现有功能状态,并根据细菌药敏培养的结果选择适合老年人的抗生素,将血药浓度控制在危险浓度以下,选择排泄迅速、对病人肾脏损伤较小的抗生素,如青霉素类、大环内酯类等;选择合理的用药方式和用药频次,尽量缩短用药时长。对于严重感染的老年病人,在不得已使用具有明显肾毒性药物时应该加快该药物的排泄,将对肾脏的损害降到最低。

4 小结

老年人肾功能不全常常不易察觉,在应用抗生素治疗前先评估老年病人的肾脏功能,合理选择抗生素,应用抗生素治疗时应密切观察病人治疗过程中的肾功能变化及其他不良反应,出现异常应及时对症处理,使老年病人应用抗生素治疗更加安全有效。

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