持续性肾脏替代治疗对老年重症病人免疫功能的影响

老年病人(>65岁)免疫功能的变化是判断其预后的重要考查指标。在免疫功能的评估中,除了自身因素和致病因素之外,另一个常常被忽视的方面就是治疗措施对免疫功能的影响。作为临床最常用的脏器支持治疗手段,持续性肾脏替代治疗(CRRT)是否以及如何干预老年病人的免疫功能状态是一个非常值得深究的课题。为此,本文结合自身经验以及文献复习,主要针对老年重症病人CRRT期间相关免疫指标的变化规律进行阐述。

1 老年重症病人的急性肾损伤(AKI)的流行病学与转归情况

流行病学数据显示AKI是成年危重症病人常见的并发症,重症监护室(ICU)内AKI发生率可达16%～67%,且有逐年上升的趋势[1]。重症病人AKI的病因及转归常常受多种因素的影响,包括年龄、脓毒症、肾毒性药物、脱水、造影剂以及手术打击等。de Mendonça 等[2]的前瞻性调查显示，1411例重症病人中AKI的发生率约为24.7%,AKI组的平均年龄显著高于非AKI组,年龄>65岁是发生AKI的独立危险因素。ICU内脓毒症相关性AKI的发生率为10.3%～77.6%,而老年病人中脓毒症相关性AKI的发生率明显增加。同样,老年心脏外科术后病人(>65岁)的AKI发生率达到20%～30%,也显著高于低龄组。

老年重症病人中AKI发生率不仅成倍增加,其病情程度、需要持续肾脏替代治疗的比例、疗程以及进展为慢性肾功能衰竭(CKD)或终末期肾病(ESRD)的风险也都显著高于低龄组。文献报道,发生AKI的老年病人在两年内约有70%进展为CKD,其病死率高达31%～80%,尤以接受透析者为高[3]。由以上数据可以明显看出，老年病人更易发生AKI,且其病情程度、治疗情况以及预后转归均不容乐观。

2 老龄化对免疫功能的影响

机体的免疫应答由相辅相成、密不可分的先天性免疫应答和特异性免疫应答组成。就老年人而言,生理性衰老本身就会影响先天性免疫系统和获得性免疫应答。老龄化可影响先天性免疫受体和信号转导,导致有缺陷的免疫激活效应的发生,吞噬和杀伤病原体的能力下降。由于先天性免疫通常是在外环境的病原体入侵或内环境的细胞出现突变时最先履行防卫功能,因此老年人的固有免疫功能紊乱易导致感染性疾病的发生率增加以及“炎性衰老(inflamm-ageing)”的发生。对适应性免疫而言,机体衰老过程中获得性免疫系统的功能显著下降的现象又被称为“免疫衰老(immunosenescence)”[4]。免疫衰老是受基因严格控制的循序递减的自然过程,其主要改变包括胸腺萎缩、T淋巴细胞亚群及功能的改变以及B淋巴细胞免疫功能的下降[5]。其中,T淋巴细胞的变化更为明显,表现为T淋巴细胞及亚群、细胞膜分子的数量及功能的变化,从而影响T细胞正常的活化、增殖、分化及效应的发挥,致使机体的免疫功能下降或出现异常。而慢性退化的胸腺被认为是外周淋巴器官中T细胞数量减少以及免疫功能丧失的一个主要原因。

3 急、慢性肾损伤时的免疫功能异常

如上所述,对于老年肾功能障碍的病人而言,除了上述先天性与获得性免疫应答因衰老而产生的生理性退化之外,临床医生需关注的问题还包括了解急、慢性肾损伤时病人免疫功能异常的变化规律和特点,以及除肾功能障碍之外,病人的其他合并症或基础疾病对免疫功能的影响。显然,这是一个十分错综复杂的问题。

目前已知AKI的免疫炎症反应由天然免疫和获得性免疫反应共同参与,二者对组织损伤与修复均发挥作用,但其复杂的调控网络远未阐明。AKI时受损的肾小管上皮细胞可释放促炎症因子和炎症趋化因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、IL-6、转化生长因子-β(TGF-β)和活化T细胞表达与分泌调节因子(RANTES)等,同时肾小管细胞表达Toll样受体(TLR2和TLR4等)、补体、补体受体和T细胞协同刺激因子,导致免疫细胞的活化并扩大炎症反应[6]。其中TLRs活化后启动炎症过程主要是通过细胞因子或炎症趋化因子释放吸引炎症细胞。除此之外,中性粒细胞、单核/巨噬细胞、NKT细胞等则通过产生活性氧(ROS)、细胞因子、过氧化物酶等直接损害肾小管上皮细胞,增加血管通透性,降低上皮细胞和内皮细胞的完整性,加速肾脏损伤。而在ESRD时,尿毒症所致的免疫失调的标志就是几乎所有类型细胞的活化增加,并合并活化诱导的细胞凋亡增加和炎性细胞因子的过量产生[7]。尿毒症病人氧化应激的增加是与免疫系统的促炎状态密切相关的,骨髓细胞即可产生细胞因子作为对持续增加的氧化终产物的应答,也可在促炎因子的环境中生成ROS。同时,许多非免疫细胞(如内皮细胞,肾小管细胞和脂肪细胞)在此情况下也可表达TLR并产生ROS和细胞因子。而ESRD时所发生的尿毒症相关性先天性和适应性免疫系统异常也表明了两个系统之间存在深刻的相互关系。

可以想象,在生理性衰老、肾损伤以及其他基础疾病等联合冲击下,病人免疫功能的稳态将被打破,并极易并发脓毒症和序贯性脏器功能障碍,并对抗炎或抗感染治疗的应答下降,继而导致不可控性感染的出现以及难治性休克和多脏器衰竭的发生。

4 CRRT对老年病人免疫功能的影响

CRRT作为AKI和ARF最常用的治疗手段,通过扩散、对流和吸附等机制加强对循环中的尿素、炎症因子及毒素等物质进行持续稳定地清除,对维持机体的水盐平衡和酸碱平衡及改善预后具有重要的意义。已有大量研究证实,CRRT能有效清除AKI病人外周血中相关的炎症介质,如干扰素(IFN)、TNF-α、IL-1、IL-6、高迁移率族蛋白1(HMGB-1)等[8-9],从而截断炎症反应的瀑布效应,可广泛用于重症感染、创伤、急性坏死性胰腺炎、肝性脑病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)等重症相关疾病的治疗[10],以促进机体促炎症系统和抗炎症系统的平衡,减轻或阻止对组织器官的损伤,从而改善病人的预后,并为其他治疗提供机会。

检索文献可以发现,国、内外关于CRRT对老年重症病人的免疫功能影响的专题报道并不多,但这并不意味着该领域的研究是空白的,主要的原因是成人ICU中老年病人本身就占多数,因此CRRT对于免疫指标的影响在老年与普通成年病人中的规律应该是近似的。例如Kade等[8]对26～84岁(平均60.3±14.5岁)的28例感染性休克病人使用高截留量(high cut-off)滤器的持续静-静脉血液透析能够有效从血清中移除IFN-α, IL-1β, IL-2、IL-6, IL-10 和IL-12。

国内的李楠等[11]报道对56例老年病人(平均年龄≥75岁)实施CRRT可增加CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+T淋巴细胞比值,同时CRRT还可以提高老年脓毒症病人静脉血免疫球蛋白IgA、补体C3的水平,降低老年脓毒症病人急性生理与慢性健康Ⅱ评分(APACHEⅡ),提高病人氧合指数,降低病人机械通气时间及28 d病死率。戴博等[12]在60例维持性透析的老年病人中比较了CRRT与血液透析(HD)对其免疫功能的影响,结果显示2组病人治疗前、后的T淋巴细胞的水平均有显著增加(CD3+、CD4+及CD4+/CD8+)或下降(CD8+);且CRRT组改变大于HD组,提示CRRT在改善机体免疫功能方面优于HD。其他的报道还包括Pohl等[13]对平均年龄(73±3)岁的老年病人的研究发现,CRRT治疗能够中和血清中显著增加的巨噬细胞移行抑制因子(MIF)的水平,并对预后产生积极意义。

应该说,CRRT对老年(重症)病人免疫功能的调节主要是通过以下多种机制进行的:(1)滤过和吸附的机制,清除血浆中的炎性介质,降低炎症介质对免疫细胞的直接抑制作用,减少免疫细胞的异常凋亡;(2)中和或清除其他毒性物质及致病因子;(3)通过抗凝,抑制或减轻炎症系统与凝血系统的相互作用,阻断级联式的炎症反应;(4)通过纠正水盐平衡以及降温等手段纠正内环境的紊乱,重建机体免疫系统的内稳定状态;(5)双向性的免疫调节作用;(6)与其他治疗手段的联合应用,例如血流动力学的目标治疗以及抗感染药物的使用，确保感染源的祛除及重要脏器的灌注。不过,有趣的是,尽管理论上CRRT治疗可通过上述机制达到降低全身炎性反应、减少组织损害的目的,但炎性反应的祛除能否带给病人生存率或者预后的显著改善截至目前却并无理想的证据。一个明显的例子就是既往在重症领域备受推崇的高通量血滤[50 ml/(kg·h)],理论上高流量CRRT清除炎性介质的效率更佳,但无论是单中心研究[14]还是最新的荟萃分析[15]都未发现其与标准流量CRRT的疗效有任何显著差异。

总之,从机制上看,CRRT在老年肾损伤病人中的应用与在其他疾病引起的肾损伤病人中的应用并无本质区别,但老年病人自身的生理性免疫退化,基础疾病以及合并症造成的免疫紊乱都会对血液净化治疗的效果产生重要影响,老年病人CRRT如欲达到较为理想的治疗水平,逐步恢复正常的免疫应答的目的,就需要对病情程度、治疗时机、血液净化的滤器、剂量、抗凝和模式等进行全面而细致的评估和监控。未来也应加强对老年(重症)病人免疫功能的研究调查,以早日确定相关的生物标志物及综合治疗手段,达到提高生存率的根本目的。

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