糖类抗原125在心力衰竭中的应用进展

心力衰竭(心衰)是因心脏结构或功能异常所致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,是目前最重要的心血管病之一[1]。目前仅脑钠肽是筛选心衰病人的基础指标,并且可作为评估慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)预后或严重程度的指标[2],急需其他新型生物学标志物用于心衰的诊断、指导治疗及评价预后等。近年来出现了如可溶性ST2、半乳糖凝集素-3等标志物用于心衰病人进一步的危险分层[3],而传统的肿瘤标志物糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)在心脏疾病中的应用价值逐渐引起我们的重视,CA125水平升高在心脏疾病,如冠状动脉疾病、心房颤动及心衰等疾病中具有重要的应用价值[4-5],越来越多证据表明CA125在心衰的诊断、预后及指导治疗方面具有重要价值,在肾衰竭合并心衰以及对新发房颤的预测等方面的应用受到越来越多的重视,文章将对以上各方面进行综述。

1 CA125与心衰的诊断

1.1 CA125与急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)的诊断 龚初平[6]的一项关于急诊科就诊的AHF病人的研究表明:AHF病人的B型利钠肽及 CA125 水平较健康体检者显著升高,且随着心功能分级增加而升高。此外,B型利钠肽及CA125 水平与左室舒张期末内径及肺动脉压呈正相关,与左室射血分数呈负相关。因此,测定血CA125水平可为AHF病人的诊断提供重要参考依据。

1.2 CA125与CHF的诊断 Nägele等[7]首次检测了CHF病人在心脏移植前后血CA125水平,平行测定了血去甲肾上腺素、心房钠尿肽、肺毛细血管楔压及右房充盈压,结果表明:CHF病人血CA125水平与神经内分泌激素及充盈压力具有明显的相关性,病人临床症状越重,其血去甲肾上腺素、心房钠尿肽、充盈压力及CA125水平越高。随后D’Aloia等[8]的研究发现:53%的病人(152/286)入院时血清CA125水平超过正常值(35 kU/L),其中主要是中重度心衰病人，且血清CA125水平高的病人其临床症状明显较其他病人重。根据以上特性,血CA125水平可作为B型利钠肽或N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)诊断心衰的补充,并能反映心衰的严重程度。

2 CA125与心衰的预后

2.1 CA125与AHF的预后 徐雅等[9]的一项根据Forrester法对109例AHF病人心功能分级研究发现,心功能Ⅲ、Ⅳ级病人血清 CA125 水平与NT-proBNP呈正相关(r=0.48,P<0.01),30 d心源性死亡或心功能恶化再入院病人血CA125水平明显高于其他病人,当AHF病人血清NT-proBNP>5000 ng/L且CA125>35 kU/L时,30 d心源性死亡或心功能恶化再入院风险显著增加。多元Logistic回归分析显示循环中CA125高水平病人30 d病死及再住院风险较高。因此,AHF病人同时测定NT-proBNP及血CA125水平可提供重要的预后信息。

2.2 CA125与CHF的预后 CA125水平对CHF同样具有重要的预后价值。Méndez等[12]的一项临床研究发现,高CA125水平和CHF病人发生不良事件有关:心衰再住院病人血CA125水平显著高于非再住院病人;死亡病人和需要紧急心脏移植病人血CA125水平亦显著高于生存者。此外,该研究还提示当病人血CA125及NT-proBNP水平均增高时,其发生不良事件的风险最高 (HR=8.95, 95%CI:3.11～25.73;P<0.001),而仅NT-proBNP水平升高者,风险比相对较低(HR=4.15, 95%CI:1.41～12.24;P<0.01)。该研究最终得出结论:CHF病人血清CA125水平>60 kU/L时提示病人预后不良,同时测定血清CA125和NT-proBNP水平可以提高对CHF病人发生不良事件的预测价值。因此,NT-proBNP联合CA125水平的测定,可以更好地对CHF进行预后评估。Becerra-Muoz等[13]探索了CA125水平与非充血性CHF病人心脏移植后的长期预后的关系,结果表明:CA125>35 kU/L的病人长期生存率显著低于CA125正常组。再次证实了高水平CA125提示CHF病人的不良预后。

3 CA125与心衰的治疗

3.2 血CA125及尿素氮水平指导高剂量袢利尿剂的应用 利尿治疗是AHF病人最基本的治疗之一,袢利尿剂的使用可通过降低肾脏静脉压力改善肾功能,但大剂量使用袢利尿剂时也可能增加心衰病人的死亡率[15-16]。Núez等[17]的一项研究发现,高剂量袢利尿剂 (每日呋塞米等效剂量≥120 mg)的应用与全因死亡率增加有关(HR=1.23, 95%CI:1.01～1.50;P=0.04)，但这种关联性受病人血尿素氮及CA125水平的影响。当血尿素氮和CA125仅有其中一者水平较高时,使用大剂量袢利尿剂可增加病人死亡风险,而当两者浓度均为较高水平时(CA125超过正常且血尿素氮大于中位水平),大剂量袢利尿剂的使用可降低病人死亡风险(HR=0.73, 95%CI:0.55～0.98;P=0.034)。因此,AHF病人应用高剂量袢利尿剂的风险受血尿素氮和CA125水平的影响,对于此类病人,这两种标志物提供的信息可有助于调整袢利尿剂的剂量并评估其使用风险。

4 CA125在肾功能不全合并心衰病人中的应用

传统心衰标志物NT-proBNP受肾功能影响较大,无法准确反映肾功能不全病人心功能状态[19],而CA125相比于NT-proBNP更能准确反映此类病人的心功能状态。冯会英等[20]的一项临床研究探索了CA125在肾功能不全合并心衰病人中的应用价值,结果表明:与规律透析的肾衰竭但不合并心衰的病人相比,大多数肾功能不全合并心衰的病人血CA125水平在治疗前后均高于其水平,且治疗后CA125水平均较治疗前明显下降。而对于严重肾功能不全(肾小球滤过率<15 ml/min)合并心衰的病人,其NT-proBNP水平与严重的肾功能不全不合并心衰的病人相比差异无统计学意义,且此类病人治疗前后血NT-proBNP水平差异无统计学意义。因此对于尿毒症合并心衰者,NT-proBNP不能真实反映心功能状态及治疗效果,而血CA125水平可为此类病人的诊断、评价心衰严重程度及治疗效果提供重要参考。对于规律透析的肾衰竭病人,血CA125水平亦可较好地反映左室功能[21]。

5 CA125与心衰病人房颤的发生

房颤是心衰病人常见的心律失常类型,心衰病人CA125水平均有不同程度的增高。Yucel等[5]的一项研究探索了CA125与心衰病人新发房颤的关系,结果发现:发生房颤的病人血CA125水平显著高于窦性心律者。Kaya等[22]的一项回顾性研究证实了上述观点,且通过分析其CA125水平及超声心动图参数等发现,在单因素分析中,血CA125水平、右室扩张、心包积液、中-重度二尖瓣和三尖瓣反流以及左房直径均与心衰病人发生房颤有关,在多元Logistic回归模型中,仅CA125仍保持有相关性。综上,血CA125水平较高的心衰病人其房颤的发生率相对较高,因此,可根据血CA125水平评估心衰病人发生房颤风险的大小。

6 CA125升高与心衰的相关机制

血清CA125水平升高与心衰有明显的相关性,具体机制尚未完全明确,目前认为心衰病人血清CA125的产生是“紧张性”的间皮细胞对血流动力学改变及炎症刺激所做出的反应[23]。心衰病人因液体负荷过多,伴随着高静脉压,可增加组织的淤血和间皮细胞流体静压升高,这将引起多种炎症因子,如白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子的释放[24]。对此,由于炎症过程、机械应力或充血液体瘀滞均可刺激间皮细胞启动CA125的合成,其中浆膜腔积液所致间皮细胞机械拉伸对CA125的升高起重要作用[25-26]。

7 小结与展望

血CA125水平在心衰的诊断、治疗及预后方面均有重要的参考价值,并可评估心衰病人发生房颤风险的大小,而对于肾衰竭合并心衰的病人,CA125较NT-proBNP更有助于心衰的诊断及评价治疗效果,为心衰的诊治提供更多线索。目前CA125在心衰诊治过程中的应用价值仍需更多多中心随机对照研究提供更有力的证据。随着对心衰发病机制研究的深入,与心肌纤维化相关的标志物可溶性ST2及半乳糖凝集素-3可用于心衰的危险分层[27-28],那么在心衰病人的诊治过程中,在传统心衰生物学标志物NT-proBNP或B型利钠肽测定的同时,可测定循环中CA125、可溶性ST2以及半乳糖凝集素-3等新型生物学标志物，通过不同机制评估心衰病人病情,为心衰的诊断、预后及治疗提供更加全面的参考。

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