非酒精性脂肪性肝病流行病学及治疗措施研究进展

刘 德，肖 隽，范义兵

(1.南昌大学研究生院医学部2016级； 2.南昌市疾病预防控制中心慢病科，南昌 330006)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征[1]。NAFLD是目前最常见的慢性肝病，它涉及广泛的肝损伤，可发生脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular cancer,HCC)[2]。NAFLD的发生与糖尿病、肥胖症和高脂血症联系密切，被认为是代谢综合征(metabolicsyndrome,MetS)的肝脏表现[3]。由于全球肥胖、过度肥胖患病率的增加，NAFLD的发病率随之迅速增加，且有逐年上升趋势，已发展成为公共卫生问题。随着我国生活方式以及膳食模式的改变，NAFLD的患病率明显上升，起病渐趋低龄化。近20年来，尽管学术界对NAFLD的相关研究越来越多，但在其危险因素、发病机制、治疗措施等方面的研究尚未完全明确，鉴于NAFLD在全球范围内的流行，本文通过对近年来国内外相关文献进行梳理，从NAFLD的流行病学、预后与转归、治疗措施等方面进行综述，以期为进一步研究及治疗NAFLD提供新思路。

1 流行病学

根据世界胃肠病学组织的全球指南和来自不同国家基于人群的研究显示，NAFLD正在成为世界上最常见的肝病病因，世界范围内NAFLD患病率为25%左右[4]。在北美，NAFLD在普通人群中的患病率在27%～34%之间，NASH的患病率为3%～5%[5]。据估计，大约有1/3的美国人口患有NAFLD，NASH占NAFLD的15%，NAFLD的住院率自2000年以来上升了97%[6]。大量研究[7-8]表明，肥胖、高脂血症、2型糖尿病(T2DM)和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是NAFLD、NASH发生的重要危险因素，NAFLD在美国成人、儿童人群中的患病率分别为20%～40%和10%～20%。肥胖者的NAFLD患病率高于非肥胖者，在肥胖者特别是高脂血症患者中，NAFLD患病率为60%～85%，在糖尿病患者中，NAFLD患病率为30%～50%，而在肥胖儿童中NAFLD患病率高达40%～70%，肥胖青少年中患有MetS的患者患NAFLD风险是没有MetS患者的5倍[9-11]。一项关于糖尿病的研究[12]显示，T2DM患者的NAFLD患病率高于非T2DM患者，超声检查发现，这些糖尿病患者中有50%患有脂肪肝，经肝活检证实的患者中12%患NAFLD，20%存在广泛的纤维化(即肝硬化)。随着肥胖症和MetS在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，亚洲NAFLD的患病率为15%～20%。我国开展的相关大样本人群研究较少，研究估计中国人群的NAFLD患病率约为15.0%[13]，与欧美国家近似，中国香港一项以人群为基础的研究[14]显示NAFLD的患病率为27%。事实上由于NAFLD发病的隐匿性，有关NAFLD患病率的数据很可能被低估，且随着肥胖、糖尿病、IR和久坐不动的生活方式的不断增加，NAFLD的流行和对健康的影响将继续增加，未来对NAFLD和NASH预测和诊断模型的开发，将协助研究者在人群层面获得更可靠的数据。

2 预后与转归

NAFLD的自然病史一般包括4个阶段：肝脂肪变性、NASH、晚期纤维化/肝硬化和HCC。大多数NAFLD患者通常具有与慢性炎症相关的简单脂肪变性(超过5%的肝细胞存在脂肪变性)。有研究[15]发现体质量变化对NAFLD的形成至关重要，体质量变化2～3 kg时便可引起NAFLD的进展或逆转.。尽管NASH患者与NAFLD患者相比增加了肝脏相关疾病的死亡风险，但是Ekstedt等[16]发现心血管疾病才是引起NAFLD/NASH患者死亡的最常见因素。NAFLD从单纯的脂肪变性发展到NASH的风险为20%，NASH中20%～25%可能发展到肝脏纤维化，最终可能发展至肝硬化[17]。许多研究评估了NAFLD患者的疾病进展风险，但是结果不一致，同时也未能明确NAFLD患者中肝脏纤维化进展的风险。一篇系统评价研究了11篇文献中366名NAFLD患者的肝脏纤维化进程发现，纤维化加重132人(36%)，纤维化较稳定158人(46%)，纤维化改善76(21%)[18]。肝活检提示单纯性脂肪肝患者发展成为肝硬化的风险较小，而NAFLD患者发展成为肝硬化的风险较高[19]。在NAFLD的发展过程中，NASH是NAFLD发生肝硬化的必经阶段，最近的一项系统评价确定平均发展一个阶段需要7.7年[20]。更好地了解NAFLD的自然病史，可为NAFLD的预测和靶向特定治疗提供帮助。

3 治疗措施

3.1 控制体质量，改变生活方式

尽管研究了许多用于治疗NASH的药物，但目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)仍未批准药物治疗用于该疾病的方案。大量证据表明，不健康的生活方式是NAFLD/NASH的相关因素，因此以减肥、适量运动和健康饮食为重点的生活方式的改变才是最好的NAFLD治疗方法[21]。多项临床随机试验表明，正确的生活方式干预措施，可带来体质量减轻，组织学改善，炎症、纤维化减轻等益处。Promrat等[22]研究表明，与没有减肥的患者相比，体质量减轻7%的患者脂肪变性、小叶炎症、气球样损伤有显著改善。Belfort等[23]的研究同样显示患者在体质量减轻9%时肝脏组织学改善。虽然5%的体质量减轻导致胰岛素敏感性的改善，但是它没有显著提高NAS评分。因此，Vizuete等[24]建议将6个月以上体质量至少减轻5%～10%作为NAFLD患者控制体重的目标。

3.2 药物治疗

对NAFLD和NASH几乎没有有效的药物治疗，大部分药物治疗的目标是改善肝细胞脂质代谢和胰岛素敏感性以及转氨酶水平，由于改变生活方式的困难性以及严格遵守的低依从性，生活方式干预的作用也会有所减弱。Wong等[25]建议对于进展期NASH、有肝纤维化发生风险的NASH应该进行药物干预。

奥利司他是一种可逆的脂肪酶抑制剂，可抑制肠内脂质吸收。Harrison等[26]将55例肥胖的NASH患者分为奥利司他组与对照组，2组均接受维生素E和饮食限制治疗36周。与对照组相比，奥利司他治疗没有显著降低体质量(P=0.3)，与基线相比2组发现胰岛素敏感性、脂连蛋白、脂肪变性、肝细胞气球样变均有所改善。然而，这些试验中的有益效应可能主要与减肥有关，而不是药物暴露。奥利司他对长期持续减重的效果尚不清楚，其作用受胃肠道副作用的限制，长期使用可能存在脂溶性维生素缺乏的风险，需近一步的研究来确定奥利司他是否在治疗NASH方面发挥的作用。二甲双胍作为胰岛素增敏药物可以改善NASH患者的IR以及降低转氨酶，大多数研究受到小样本量或设计不良(非对照试验)的限制，少数大样本的研究显示在改善临床结局或肝组织学方面却没有显著疗效[27]，其具体疗效尚有待研究。维生素E对NASH的治疗显示血清转氨酶和小叶炎症显著改善[28]。虽然纤维化改善尚未得到证实，但维生素E治疗的不良事件发生率较低。值得注意的是，一项纳入了68项随机临床试验[29]的大型系统评价显示，抗氧化剂补充剂(包括维生素E在内)的全病因死亡率风险显著增加，因此抗氧化剂补充剂的应用尚有一定的局限性。噻唑烷二酮类药物可以改善IR、促进肝脏脂肪酸氧化，同时具有抗炎作用。多项临床试验[30]发现其可以减少脂肪变性，改善转氨酶水平。系统评价显示吡格列酮可改善炎症和脂肪变性，但对纤维化的改善有限[31]，美国肝病研究协会(AASLD)目前推荐使用吡格列酮治疗NASH。他汀类药物如阿托伐他汀可改善肝脏脂肪变性，尚未有证据表明在NAFLD中有与他汀类药物使用相关的严重肝损害风险，他汀类药物是NAFLD患者血脂异常的重要考虑因素[32]。因此，他汀类药物不推荐作为NASH的主要疗法，但可应用于伴有血脂异常或肝硬化的患者。奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)是天然胆汁酸鹅脱氧胆酸的合成变体，它的工作原理是激活法尼醇X核受体，胆汁酸结合到受体上，降低糖原异生和三酰甘油循环、促进胰岛素敏感性[33]。Mudaliar等[34]对糖尿病和NAFLD患者6周的治疗证实，OCA给药可增加胰岛素敏感性，减少脂肪变性和小叶炎症，且OCA是第一种减轻纤维化的药物。OCA近期已进行Ⅲ期临床试验，并可能成为FDA批准治疗NASH的新一代药物。

3.3 中药治疗

随着NAFLD的流行，祖国医学在该领域的研究也在不断深入，中医药方涤痰汤、柴葛调脂汤等用于治疗NAFLD在临床上具有一定疗效，患者的依从性较好[35-36]。但因为中成药成分较多、药理未明，其理论机制尚未明确，且缺乏大样本量临床试验数据，其临床应用尚需进一步研究。

3.4 手术治疗

3.4.1 减肥手术

鉴于减肥的重要性，许多研究报道了减肥手术对NAFLD自然病史的影响。系统评价显示，减肥手术达到降低20%～40%基线体质指数(BMI)时可引起显著的肝组织学改善，部分患者的NASH的甚至完全逆转[37]。尽管如此，但是这些研究在本质上仍是描述性研究，且大部分是回顾性研究；最重要的是缺乏随机对照试验，因此减肥手术不推荐作为用作治疗NASH的一线疗法。

3.4.2 肝移植术

NASH目前是美国肝移植第二大常见指征，预计在未来将成为肝移植最常见的指征[38]。从2001年到2009年，接受肝移植的患者的百分比NASH从1.2%增加到9.7%[39]。移植后1、3和5年的存活率高于HCC、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病、急性肝坏死、血色素沉着症或隐源性肝硬化患者的存活率。

4 小结

非酒精性脂肪性肝硬化和HCC只是NAFLD不良后果的“冰山一角”。由于肥胖和2型糖尿病的增加，以及缺乏有效的治疗方案，NAFLD疾病负担仍在增加。通过改变生活方式获得的体质量减轻仍是NAFLD最有效的治疗方法。NAFLD患者必须改变不健康的生活习惯、注重饮食调节、合理控制体重、加强体育锻炼，在医师的指导下慎重使用药物，并进行定期的监测与随访，病情严重者可考虑减肥手术、肝移植等医疗手段。现代医学对NAFLD的研究愈来愈多，但尚存许多问题有待解决，主要集中在其病因繁多，发病机制极其复杂，个体差异以及临床多样性显著，可选择的临床药物有限等方面，因此早期的预防、诊断仍然是针对个体化治疗的必要手段。随着对NAFLD研究的不断深入以及世界范围内新技术、新方法及治疗新药物不断出现，相关问题不断解决，未来NAFLD的治疗也会更具针对性、更加有效。