Hedgehog信号通路与头颈部肿瘤的关系研究进展

2018-02-01胡明斌综述陈少卿审校

实用临床医学 2018年7期

胡明斌(综述)，陈少卿(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部2016级； b.第一附属医院肿瘤科，南昌 330006)

在当今世界范围内，头颈部肿瘤发病率在恶性肿瘤中位居第6位[1]。因此，了解头颈部肿瘤的发生发展机制对肿瘤治疗有重要意义。自20世纪80年代发现Hedgehog(Hh)信号通路以来，有研究[2-4]发现其在多种肿瘤组织中有激活的现象，并与肿瘤的发生发展、侵袭及转移密切相关。有研究[5]表明，Hh信号通路在头颈部鳞状细胞癌肿瘤组织中存在异常活化，并发挥重要作用。因此，深入了解Hh信号通路与头颈部肿瘤的关系，对揭示头颈部肿瘤的发生发展过程具有重要的意义。笔者就Hh信号通路与头颈部肿瘤的关系研究进展作一综述。

1 Hh信号通路的构成

Hh基因是1980年Nusslein等在研究果蝇的基因突变时发现的，其中有sonic hedgehog(SHh)、indian hedgehog(IHh)及deserthedgehog(DHh)3种同源基因，分别编码SHh、Ihh及DHh蛋白[6]。此后研究发现了Hh信号通路的其他成员，包括跨膜蛋白受体Ptched(Ptch)和Smoothened(Smo)及Hh信号复合体(HSC)。

2 Hh信号通路的激活

当Hh蛋白缺失时，Ptch与Smo结合形成复合物，对Smo产生抑制作用，阻止下游基因的转录；当有活性的Hh蛋白存在时，Hh与Ptch结合，Ptch对Smo的抑制作用解除，信号下传引起Cos2和Fu的过度磷酸化，激活转录因子Gli家族(Gli1、Gli2、Gli3)，随后Gli以全长形式进入细胞核激活下游靶基因的转录，进而引起细胞的生物学特性发生改变。除此经典的激活途径外，目前还有另一种非经典激活模式，包括K-ras在内的多个信号通路越过了Hh配体，直接引起Gli的失衡，开启下游靶基因的转录，从而激活了Hh通路，如Deng等[7]在胰腺导管细胞中通过运用SOX-9抑制B-TrCP介导蛋白的降解，提高了Gli在细胞核内的表达，而Ke等[8]通过研究卵巢癌上皮细胞-间充质细胞转换(EMT)过程，发现PI3K/AKT信号通路的激活，也可以明显提升Gli1蛋白在卵巢癌细胞中的表达。上述两条激活途径也提示在不同肿瘤中Hh信号通路的激活及产生的作用机制不尽相同。

3 Hh信号通路与肿瘤

有研究[9-11]证实，Hh信号通路的异常激活参与皮肤、乳腺、肺、大脑、前列腺和消化道等多种恶性肿瘤的发生，针对该通路成员为靶点，以阻断该信号传递而治疗某些肿瘤已取得了满意的效果。Hh信号通路的过度激活与多种肿瘤的发生、增殖有密切的联系，并参与了肿瘤发生的多个环节。

4 Hh通路与头颈部肿瘤

在头颈部肿瘤中Hh信号通路活化异常、Hh通路分子的异常表达与头颈部肿瘤的发生发展有密切的关系，且Hh信号通路参与细胞周期调节、细胞增殖和凋亡调控、肿瘤侵袭、转移等多个环节。

4.1 Hh信号通路在头颈部肿瘤中的表达

程志芬等[12]通过利用Hh信号通路特异性抑制剂——环巴胺(Cyclopamine)处理人舌鳞状细胞癌Tca8113细胞株，并通过MTT、RT-PCR和Western Blot等方法证明了Cyclopamine可以抑制Tca8113细胞的生长及细胞增殖，明显降低Smo mRNA及蛋白的表达，Hh信号通路可能在舌鳞状细胞癌的发生发展、细胞增殖及转移、侵袭中起重要作用。Srinath等[5]在对比正常口腔黏膜、口腔上皮异常增生及高、中、低分化的口腔鳞状细胞癌等各50例标本时，通过免疫组织化学分析SHh蛋白的表达，发现SHh信号与口腔鳞状细胞癌和口腔上皮异常增生的病理参数明显相关，SHh信号分子在口腔鳞状细胞癌中呈高表达，其表达主要在上皮细胞胞质中。Shimo等[13]通过分析冈山大学附属医院2000—2010年手术切除的牙龈鳞状细胞癌下颌骨患者的标本发现，SHh在侵入下颌骨骨基质的肿瘤细胞中呈高表达，Ptch蛋白及Glil基因在下颌骨的破骨细胞及主细胞中均呈高表达。姚利等[14]通过免疫组织化学对比鼻咽癌组织标本及鼻咽慢性炎症组织标本中的Glil表达水平，发现鼻咽癌组织中Gli1表达水平较鼻咽慢性炎症组织显著升高(P<0.05)，提示Hh通路与鼻咽癌有密切的关系。沈冰等[15]采用免疫组织化学EnVision两步法检测鼻咽癌组织及正常鼻咽黏膜组织中SHh、Ptch1蛋白的表达水平，发现鼻咽癌组织中SHh、Ptch1蛋白表达水平均明显高于正常鼻咽黏膜组织(均P<0.05)，从而认为Hh通路在鼻咽癌的发生中扮演着重要的角色。

4.2 Hh信号通路与头颈部肿瘤的侵袭、转移

姚利等[14]研究发现，在鼻咽癌患者中有颈淋巴结转移的G1i1表达率明显高于无颈淋巴结转移(P<0.05)，说明G1i1表达促进了鼻咽癌的颈淋巴结转移。沈冰等[15]研究发现，SHh表达与鼻咽癌患者淋巴结转移、临床分期相关，而与肿瘤侵袭、远处转移、患者年龄及性别无明显的相关性；Hh通路的Ptch1蛋白表达与肿瘤及淋巴结的侵袭、转移无明显的相关性。Kuroda等[16]研究表明，运用Hh通路抑制剂——环靶明可以抑制大鼠肿瘤血管内皮细胞增殖和迁移，降低口腔鳞癌肿瘤的增殖、侵袭。姚利等[17]通过免疫组织化学方法发现鼻咽癌组织中Shh蛋白表达率与鼻咽癌临床T分期、颈淋巴结转移均有关。Honami等[18]研究表明，降低SHh表达，可以抑制肿瘤生长，减少骨质的破坏。孙国文等[19]通过免疫组织化学方法发现舌癌患者的Ptch、Smo、Gli1蛋白表达与患者年龄、性别均无关，而与舌癌组织学分级、临床分期均有关。Ptch、Smo蛋白表达与淋巴结转移有显著的相关性(P<0.05)，而Gli1蛋白表达与淋巴结转移无明显的相关性(P>0.05)。

4.3 Hh信号通路与头颈部肿瘤的治疗

Hh信号通路的异常激活与头颈部肿瘤的发生发展密切相关，因此针对Hh通路的抗肿瘤研究已成为目前研究的热点。Enzenhofer等[20]研究发现，Hh信号通路中Glil1、Glil2基因高表达可以显著改善人乳头状瘤病毒(HPV)阴性的头颈部鳞癌患者的术后及放疗后总生存率，其中Glil2基因的高表达即可以显著延长无病生存率，又可以增加总生存率。Gan等[21]研究发现，Hh能够增加头颈部鳞癌对放疗的抵抗，且采用Hh信号通路的抑制剂——环靶明能够抑制Gli1因子的活化，增加头颈部鳞癌对放疗的敏感性。Bowles等[22]采用西妥昔单抗和Hh抑制剂——IPI-926治疗复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌，发现肿瘤的收缩与其无进展生存期及治疗期间肿瘤内ErbB和HhP基因表达下调相关。上述相关研究均在一定程度上说明了Hh信号通路能够影响头颈部鳞状细胞癌患者手术或者放疗的预后，可能为其预后的重要标记物，为研究Hh信号通路的药物提供了依据。