卒中后抑郁的神经生物学机制研究进展

薛 雪，李 武

(1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067；2.济宁市精神病防治院，山东 济宁 272051 *通信作者：李 武，E-mail：sdsdzyylw@163.com)

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是脑卒中患者在卒中急性期、恢复期或后遗症期常见的并发症，主要表现为心境低落、意志活动减退、思维迟缓、悲观厌世以及一系列躯体症状，如睡眠障碍、食欲减退、乏力、自主神经功能紊乱等。严重影响了脑卒中患者的神经功能康复。Ayerbe等[1]的研究结果显示，脑卒中后15年内PSD的累积发病率约为55%，患病率为29%～39%。PSD的发生不仅降低了卒中患者的生活质量，增加了致残率和致死率，也加重了家庭和社会的负担。随着对PSD认识的逐渐深入，越来越多的研究开始对PSD的机制进行探索。目前主要有以下两种观点：反应性机制和原发性内源性机制。而现阶段从神经生物学方面研究PSD的发病机制还不够深入。本文根据目前对PSD的发病机制从神经生物学角度进行研究的相关文献加以综述，以了解其脑内机制，并分别从神经解剖、神经递质、细胞因子、神经内分泌、脑源性神经营养因子等方面进行阐述。

1 神经解剖学

有研究表明，卒中部位发生在小脑、脑干及额叶的患者更易发生抑郁[2]。唐学梅等[3]的研究显示，额叶的损伤比其他部位损伤更容易导致PSD。Kim等[4]认为脑卒中破坏了额叶/颞叶基底节腹侧脑干环路相关的化学神经解剖径路，从而促使了PSD的发生。Parikh等[5-6]也得出了类似的结论。目前已知的与抑郁有关的神经递质，如5-羟色胺(5-HT)与去甲肾上腺素(NE)，其神经元发出轴突经过丘脑、基底节等处，最终止于皮层。基底节是5-HT、NE、多巴胺(DA)能神经元轴突的一个重要通路，也是较易发生脑出血的部位。脑卒中患者脑缺血、缺氧、水肿导致脑实质损害，使脑组织的代谢紊乱，导致功能失调，损害了纹状体-苍白球-丘脑-皮质通路，影响该通路的5-HT能和NE能神经元，使这两种神经递质水平下降，从而导致抑郁。关于抑郁的神经影像学研究显示，额叶-边缘系统-纹状体的灰质和白质间存在明显异常[7]。国内有研究显示，小脑顶核可能参与了PSD的发生[8]，这可能是通过小脑-下丘脑通路调控炎症进而诱发PSD的发生。而Zhang等[9]最新的一项研究也得出小脑参与了PSD的发生和发展这一结论。皮质-小脑通路通过皮质纤维束连接皮质和同侧脑桥以及脑桥和对侧小脑[10]。由各种脑损伤导致的皮质-小脑通路的交叉失联络，可能会导致通过脑桥皮质传输的冲动不能传向对侧小脑，从而减少对侧小脑的血流量和代谢，进一步抑制了小脑功能，从而导致抑郁的发生。

上述研究提示，抑郁症可能与两条神经通路功能有关，一条是额叶-基底节-皮质通路，另一条是皮质-小脑通路。脑卒中患者的这些环路受损可能影响其认知、记忆、情绪、睡眠等功能，从而导致PSD的发生。但其具体机制还需进一步研究探讨。

2 神经递质

2.1 5-HT和NE与PSD

关于PSD发生机制的两种观点，一是反应性机制，该机制认为PSD是由家庭、社会、生理等多种因素导致的病后生理、心理失衡引发；二是原发性内源性机制，认为PSD的发生可能是由于大脑损害引起5-HT和NE的失衡。5-HT的神经元主要存在于脑干的中缝核上，对维持人的精神活动具有重要作用。中枢神经系统中NE的神经元主要起源于脑桥和延髓的网状结构，包括蓝斑、腹侧背盖和孤束核等处。PSD的发生可能与卒中病灶破坏5-HT通路，导致5-HT水平降低有关，且5-HT水平与PSD的严重程度呈负相关[11]。5-HT能神经元和NE能神经元发出轴突，经过丘脑下部、基底节、环绕胼胝体和放射冠，然后由前向后到达深层皮质，并逐渐发出分支，末端终止于皮质。当脑干及基底节区等处发生缺血、缺氧或出血等损害了NE及5-HT神经元纤维，使得这两种神经递质的传导及含量发生变化，就可能引起抑郁症状。Robinson等[12]研究认为，卒中病灶可能干扰生物胺的合成，降低5-HT与NE在额叶、颞叶、边缘结构和基底节等处的合成，使5-HT和NE在这些部位的含量减少，从而产生抑郁症状。PSD患者接受了可以增加单胺类递质含量的抗抑郁药物治疗后，抑郁症状得到了缓解，从治疗方面进一步支持上述理论。

2.2 谷氨酸(Glutamate,Glu)与PSD

Glu是近年来才被逐渐认识的一种与PSD有关的神经递质，越来越多的证据表明，Glu能系统在抑郁症的神经生物学和治疗中起着重要作用[13]。Glu是中枢神经系统中一种非常重要的兴奋性氨基酸，对脑内神经元的生长发育、成熟、修复和神经递质传递过程都有重要作用，并参与调节神经系统的多种重要功能，如认知、记忆、神经营养及诱导神经元重塑等[14]。当脑卒中患者脑内因缺血或出血等引起神经元和其他神经胶质细胞损害或死亡时，使神经元能量代谢发生障碍，直接抑制质膜上Na+、K+酶活性，使细胞外K+浓度显著增高，神经元去极化，促使Glu大量释放，大量Glu无法被重摄取，从而导致Glu在脑内异常蓄积，产生兴奋性毒性损害，引起一系列的相应临床症状[15]。谷氨酸的含量以大脑皮质、海马和纹状体最高，而这些区域都与情感和精神活动密切相关。当卒中发生在大脑边缘系统、基底节等区域时，可引起相应的情感和精神症状。Glodzik-Sobanska等[16]的研究表明，脑卒中患者发病两周时血Glu水平高于非PSD患者。在缺血性卒中患者的脑脊液和外周血中，Glu含量也明显高于正常水平，甚至达正常水平的80倍[17]。有研究显示，抑郁症患者的血浆Glu水平显著增高[18]。故推测，谷氨酸在抑郁症的发生中起着重要作用，其原因可能是脑卒中患者卒中病灶的破坏导致脑内Glu大量蓄积，从而导致抑郁的发生。

3 细胞因子与PSD

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是由巨噬细胞和单核细胞产生的一种炎性介质，参与介导炎症反应，并具有促进细胞生长的作用。TNF-α过量可导致神经细胞损伤。IL-6、IL-23是B细胞产生的炎症介质，也可诱发体内的炎症反应。当机体发生卒中事件时，启动了炎症级联反应，使细胞因子的含量迅速升高。这些细胞因子通过多种方式透过血脑屏障，进入中枢神经系统，主要通过以下机制诱发抑郁症状：①TNF-α和IL-6、IL-23可能直接刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)，使肾上腺皮质激素释放增多，参与抑郁的发生。②卒中导致神经细胞及神经胶质细胞损伤，尤其是活化的小胶质细胞，损伤后可产生一定的TNF-α、IL-6和IL-23，它们直接作用于神经细胞，产生抑郁症状。有研究显示，TNF-α和IL-23的表达与抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)评分呈正相关[19]。而Dowlati等[20]也认为TNF-α能促进抑郁的发生。李平等[21]的研究显示，急性期血清升高的TNF-α、IL-6是PSD发病的独立危险因素。

4 神经内分泌

4.1 下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT轴)与PSD

甲状腺功能的改变在PSD中的作用机制尚无明确定论。近年来，国内外均有研究显示甲状腺功能异常与抑郁的发生密切相关。多个研究显示，急性脑卒中患者的HPT轴发生了明显的抑制[22-23]。该系统的抑制使无活性的血清游离甲状腺素(FT4)水平升高，有活性的血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平反而下降，这有利于降低脑组织的代谢率，促进脑组织损伤部位的修复，但同时也会降低其他组织器官的生理功能。Constant等[24]研究表明，大脑皮层的血流量及代谢率与FT3水平呈正相关，与抑郁严重程度呈负相关。可见，甲状腺激素通过提高中枢神经递质的合成及代谢速率，从而使情感高涨。脑卒中患者的低三碘甲状腺原氨酸(T3)水平使其情感淡漠，加剧了抑郁的发生。蔡永良等[25]研究表明，不伴PSD的急性脑卒中患者其甲状腺功能抑制的时间为7天，而在PSD患者中这一时间为21天。提示卒中可抑制HPT轴的活性，且抑制的时间越长，发生PSD的几率越大。

4.2 HPA轴与PSD

当发生卒中时，机体产生应激反应，激活HPA轴，使肾上腺皮质激素(如糖皮质激素等)释放增多，过多的糖皮质激素可能诱发抑郁症状，从而导致PSD。McEwen等[26]研究显示，通过升高实验动物脑内的糖皮质激素水平，可抑制其海马颗粒细胞下区的神经干细胞增殖，导致海马萎缩。抑郁症患者海马体积缩小可能是由该机制引起的。抑郁情绪通过中脑网状结构及大脑边缘系统，持续刺激下丘脑促皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)神经元，使CRH分泌增多，产生过量的糖皮质激素，损害海马[27]。佟琳等[28]报道PSD患者血清CRH水平明显升高，且CRH水平与汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分呈正相关。以上均说明HPA轴与PSD密切相关。

5 脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)与PSD

神经营养因子是神经元生长与存活所必需的一种蛋白质分子。BDNF广泛分布于中枢神经系统、周围神经系统、内分泌系统以及骨和软骨组织等处，但其主要在中枢神经系统内表达，在海马、杏仁核及皮质中含量最高。海马主要参与人类的学习、记忆及情感等高级认知功能，与大脑皮质存在紧密联系。杏仁核是边缘系统的一部分，是产生、识别和调节情绪，控制学习和记忆的脑部组织，并且也在不同层次参与调控海马处理信息的过程。BDNF在这些脑组织中的表达水平较高，参与该部分神经元的生长、增殖、营养和成熟。当这部分的脑组织发生卒中时，首先，神经元的破坏可能导致患者情绪及认知的变化；其次，这些部位的BDNF含量减少，阻碍了神经元的生长、成熟和再生，更易导致抑郁的发生。因此有学者根据这一点对卒中患者BDNF水平展开了调查，结果显示BDNF表达水平与抑郁严重程度呈负相关。且抗抑郁药和情绪稳定剂也都被证明能增加大脑中的BDNF水平[29-30]。但也有研究认为，BDNF基因多态性与抑郁程度无关，亦未发现老年PSD患者BDNF水平发生变化[31]。因此，BDNF与PSD之间的关系有待进一步研究。

6 小结与展望

由目前研究可知，PSD与多种因素密切相关，如神经递质5-HT、NE，细胞因子TNF-α、IL-23、BDNF及神经内分泌等。这些因素共同促进了PSD的发生，它们之间也相互作用、相互影响，共同参与PSD的发生机制。脑卒中破坏了5-HT和NE通路，使这两种神经递质减少，产生抑郁症状。同时，卒中病灶又作为一种应激源，导致免疫激活产生多种细胞因子如TNF-α、L-6、IL-23等，通过作用于HPT轴和HPA轴参与抑郁的发生，或通过损伤神经细胞而加重抑郁症状。卒中病灶破坏了神经元细胞，使BDNF表达减少，从而阻碍了神经元的生长、成熟和再生，更易导致抑郁的发生。多种因素共同作用导致了PSD的发生。以上主要是从神经生物学方面对PSD的发病机制进行研究，这是PSD最主要的发病机制。为了更好地治疗PSD，促进脑卒中患者的神经功能康复，提高卒中患者的生活质量，从神经生物学入手对PSD患者进行抗抑郁治疗，将是今后研究的主要方向，需要更加深入细致地探讨PSD的发病机制。

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