丙戊酸钠联合托吡酯治疗引起丙戊酸钠相关性高血氨脑病1例

罗国君，季业，刘振

丙戊酸钠(valproate，VPA)是治疗癫痫的常用药物，通常具有很好的耐受性。VPA脑病却是一种少见又严重但可逆的不良反应，通常伴有血氨升高而伴或不伴有肝功能损害[1]，被称为VPA相关的高血氨脑病(valproateinducedhyperammonemic encephalopathy，VHE)，更常发生于和其他抗癫痫药物合用时，如苯妥因钠、苯巴比妥、托吡酯、卡马西平、安定等。伴随VPA的减量或停药，临床症状可迅速恢复正常，但其早期临床表现特异性不强，很难与原发疾病相区别[1,2]，容易导致误诊及漏诊，若处理不当可导致死亡，应该引起重视。本科收治1例，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，30岁，体重28.5 kg，身高124 cm，因“发热，进食少，精神倦怠3 d”入院。既往史：3岁半时在上海某三级医院行左侧脑顶枕部星形细胞瘤手术（家属叙述，未见病历资料），术后出现腺垂体功能减退，致靶腺激素水平低下，长期可的松15 mg，优甲乐50 μg/d替代治疗，至12岁时出现继发性癫痫发作，发作类型为全面性强直-阵挛发作，在上海某三级医院诊断并且给予VPA治疗，早0.75 g，中0.25 g，晚0.25 g，症状控制一般，每年有数次发作，在此次入院前3个月添加托吡酯治疗，早75 mg，晚75 mg，癫痫未再发作，3年前出现类固醇性糖尿病，目前胰岛素治疗，诺和灵30R早10单位，晚6单位，并且有血尿酸升高，服用利加利仙和小苏打治疗，近3年来肝功能：谷胺酰转肽酶维持在300～500 U/L，肾功能轻度下降，并且维持在相对稳定状态。入院时查体:T 37.4℃，P 90次/min，R 20次/min，Bp 125/70 mmHg，神志清楚，体型瘦小，发育不良，满月脸，四肢短小，营养一般，认知功能基本正常，神经系统查体无局灶定位体征。内科系统检查：右侧牙龈肿胀，牙齿叩痛，右侧面部肿胀，心肺肝脾检查未见异常；血常规、大小便常规正常，血糖、电解质正常，肝功能检查：谷丙转胺酶14 U/L,谷草转胺酶23.0 U/L，谷胺酰转肽酶345 U/L，肾功能：BUN 13.5 mmol/L,Cr 188 μmol/L,血清总蛋白 81.7 g/L,白蛋白47.7 g/L,球蛋白30.1 g/L,血尿酸631 μmol/L，甲状腺功能正常，性激素6项，其中促黄体生成素19.24 mlU/mL（1.5～9.3 mlU/mL），凝血功能、D-二聚体、心肌酶谱、血气分析均正常，肺部CT未见异常，脑CT示左侧顶枕叶软化灶，符合术后改变，轻度脑积水，脑萎缩。入院后除维持既往的基础治疗外给予青霉素抗感染治疗，第1天后体温恢复正常，至第3天逐渐出现昏睡，第4天患者出现昏迷并且阵发性肢体抽搐。复查肝功能、肾功能与入院时无明显变化、电解质及血糖均正常，血VPA浓度为61.2 mg/L(50～100 mg/L)，血氨 215 μmol/L(18～72 μmol/L)。EEG（Neurofax，EEG-1200C）示全程高幅慢波失律，左侧中央、顶区持续发放高幅尖波、尖慢波。治疗上给予停用VPA改用左乙拉西坦，鼻饲饮食，补液，乳果糖口服液导泻，3 d后意识开始转清，但仍有偶发肢体抽搐，复查血氨110 μmol/L(18～72 μmol/L)，并且复查脑电图提示脑电背景活动仍不规则慢化，慢波波幅较3 d前有所降低，左侧顶、中央区散在尖慢波发放，较3 d前明显减少，5 d后患者恢复正常，意识清醒，能自主进食，无抽搐发作及瘫痪，复查血氨80 μmol/L(18～72 μmol/L)，血VPA浓度1.69 mg/L，脑电图提示右侧枕、顶区规程且稳定的α活动，节律性好，左侧顶、中央区不规则低-中幅慢波，未见典型癫痫波发放，10 d后患者出院，随访中。

2 讨论

本例患者因发热，进食少，精神倦怠等非特异性表现而入院，治疗过程中逐渐出现意识障碍，结合既往基础病史拟诊断肾上腺皮质功能相对不全，但入院后通过实验室检查未发现低血糖、低血钠、高血钾，血浆皮质醇水平不低反高，排除垂体功能不全恶化所致，同时患者在发病初有发热，且有长期服用强的松病史，有颅内感染的可能，拟行腰穿检查，因家属拒绝而取消，后查血氨明显升高而肝功能轻度异常，EEG全程高幅慢波失律，左侧中央、顶区持续发放高幅尖波、尖慢波，脑CT显示左侧顶枕叶软化灶，轻度脑积水，脑萎缩，停用VPA改用左乙拉西坦及降血氨治疗后，血氨逐渐下降且症状完全缓解。根据患者的临床特点、实验室及影像学检查结果均支持VPA相关性高血氨脑病的诊断。

VPA相关性脑病临床比较少见，16%～52%的患者表现为高氨血症,其中20%的患者无任何临床症状，只有5%左右的患者有症状，表现为不同程度意识障碍［1，2］。VPA血药浓度正常或偏高(正常50～100 μg/L)，血氨浓度也有不同程度升高，但个体差异很大；各年龄段都可以发生，可发生在开始应用VPA后数天或数周，VPA的剂量可以是过量、正常剂量、甚至亚治疗剂量[3]，联用抗癫痫药物（如托吡酯、苯妥英钠、苯巴比妥、利培酮，尤其是托吡酯）时更易发生[2]，结合此患者有服用VPA病史18年，但没有出现类似表现，联用托吡酯后，尤其是在合并轻度肝肾功能不全的状态下，血氨进一步升高，因为托吡酯抑制鸟氨酸循环及谷氨酰胺合成酶，可促发VPA所致的无症状性高氨血症患者发生VHE［2］，提示在临床工作中两种药物联用时定期复查血氨是必要的，当然并不是所有血氨升高者都会发生VHE，轻度一过性血氨升高无症状者，无需停药；一般认为血氨水平增高至少在正常4倍以上可出现VHE[4]，VHE典型表现多为急性发生的意识受损及昏睡、癫痫发作频率增加且发作形式改变，早期可能仅表现为胃肠道症状如纳差、恶心呕吐等。此患者在早期就是因为胃肠道表现而被忽略，同样癫痫发作频率增加或在外科手术后应用VPA后出现意识障碍往往也会被认为是其他原因所致[5]。

有报道称脑电图表现可作为VHE患者病情严重的征象，进行性临床症状与脑电图呈正相关[6]。本例患者3次行脑电图检查，随着血氨降低，临床表现与脑电图同步趋于好转，说明脑电图对VHE具有一定诊断价值。脑电图可表现为弥漫性慢波和癫痫样放电增加；持续性广泛慢波，θ波和ð波占优势，间或额叶间歇性规律ð波活动，三相波，但并没有特异性，仅作为判断病情程度的指标之一，如能作为VPA治疗过程中监测血氨增高亚临床的一个指标的话，对于指导判断VPA的疗效和副反应可能有一定价值。提示我们在应用VPA治疗癫痫时，发现血氨升高尽管没有达到VHE的标准，适当的降血氨可能有利于癫痫的控制。

本例患者在停用VPA后经降氨、补液等治疗血氨逐步下降，最终预后良好，与文献报道相似[5，6]。从文献报道来看，决定预后的不仅仅是治疗措施，更重要的是早期识别和诊断，所以在应用VPA的患者，尤其是联用其他抗癫痫药物时出现相关症状时，及时查血氨及脑电图以排除VHE可能，以免延误病情，对患者造成严重损害。

[1]Deutsch SI,Burket JA,Rosse RB.Valproate induced hyperammonemic encephalopathy and normal liver functions:Possible synergism with topiramate[J].C1in Neuropharmacol,2009,32:350-352.

[2]Yamamoto Y,Takahashi Y,ImaiK,etal.Riskfactorsfor hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy[J].Epilepsia,2013,54:983-989.

[3]Pegg EJ,Zaman F.Sodium valproate-related hyperammonaemic encephalo pathy[J].BMJ Case Rep,2014,2014:1-2.

[4]Sharma S,Gulati S,Kabra M,et a1.Blood ammonia levels in epileptic children on 2 dose ranges of valproic acid monotherapy：A cross-sectional study[J].J Child Neurol,2011,26:109-112.

[5]朱丹化,苏志鹏,叶盛,等.丙戊酸钠脑病的临床误诊分析[J].中华医学杂志,2014,94:2610-2612.

[6]Mehndiratta MM,Mehndiratta P,Phul P,et a1.Valproate induced non hepatic hyperammonaemic encephalopathy(VNHE)——A study from tertiary care referral university hospital，north India[J].J Pak Med Assoc,2008,58:627-631.