偏头痛与卒中关系研究进展

田大臣，陈旺，田茜，李伟，王贤军

研究表明，先兆性偏头痛可促进患者尤其女性患者卒中的发生[1]，也可降低卒中的发病风险[2]。但是，偏头痛与卒中是否存在明确的因果关系，尚有争议。本文就偏头痛与卒中的相关性进行综述。

1 偏头痛性脑梗死

1.1 偏头痛性脑梗死

研究表明偏头痛，尤其是先兆性偏头痛，是卒中发病的标志[3]，偏头痛可引起卒中发作[1]。前瞻性队列研究表明，偏头痛与缺血性卒中的发病风险相关，而与出血性卒中没有相关性[4]。神经影像是偏头痛梗死诊断必不可少的辅助检查，严重偏头痛病史与白质缺血性信号体积大小有关[5]。偏头痛患者，特别是先兆性偏头痛患者，在脑磁共振成像上呈白质“沉默性梗死样”病变，比在非偏头痛患者中的患病率高[6]。高的患病率间接支持偏头痛可引起卒中发作的假设。而最近研究表明，虽然偏头痛与卒中之间存在关联，但没有数据表明偏头痛的治疗会降低缺血性卒中的风险[7]。因此，偏头痛引起卒中的机制有待进一步探讨。

1.2 偏头痛性脑梗死发病机制

1.2.1 炎性介质因素 研究发现，炎性介质因素是偏头痛引起卒中的发病机制之一[8]。先兆偏头痛发生时，机体释放血管活性肽和一氧化氮等血管扩张剂，同时也释放内皮素和血清素等血管收缩剂。因血管扩张剂的生物利用度偏低，使血管收缩作用大于血管舒张作用[9]。脑血管收缩，导致血流阻力增加，流速减慢，进而减少颅内供血量。偏头痛发作时，除引起颅内血流量减少外，也导致脑血栓形成风险升高。研究发现，偏头痛患者的血液样本中血小板和单核-巨噬细胞系统水平是升高的[10]。单核-巨噬细胞具有释放细胞因子的功能。这些因子通过化学趋向性作用使血小板、单核-巨噬细胞、肥大细胞等聚集成群。血小板和肥大细胞释放血小板活化因子，激活血小板IIb/IIIa受体，并活化和聚集血小板，导致原发性血栓形成，进而增加卒中风险[11]。并非所有炎性介质因素都增加卒中风险。研究表明，炎性介质参与大血管性脑动脉粥样硬化形成的过程[12]。然而，大血管性脑动脉粥样硬化形成与偏头痛引起卒中的发病机制并不相关[13]。

1.2.2 脑血管痉挛 研究发现，偏头痛患者中存在脑血管痉挛、脑血管内皮损伤、皮质扩展性抑制等，这些因素均影响脑部的供血[11]。脑血管内皮细胞损伤后可产生维持血管和神经内环境稳定的血管活性物质，例如前列环素、内皮素-1、血管紧张素II、一氧化氮、5-羟色胺和缓激肽等，其中5-羟色胺和缓激肽等具有收缩血管的功效[10]。偏头痛发作时血管收缩物质如内皮素、血清素和5-羟色胺等浓度升高，导致脑血管痉挛。也有研究表明，在偏头痛患者中，虽然存在内皮功能障碍，但并不能明确偏头痛与脑血管痉挛间的相关性[14]。偏头痛可通过诱导脑微循环血管收缩，出现皮质扩展性抑制，造成局部低血流量（spreading oligaemia，SO），SO与脑内大血管痉挛及血管内皮相关的高凝状态直接引起缺血事件，即偏头痛梗死。脑血管痉挛可是血管弥漫性或局灶性收缩，导致血管供应的脑组织相应区域血液灌注不足，引起脑缺血和卒中[11]。

2 偏头痛与卒中共病因

2.1 年龄

年龄是脑血管病的独立危险因素，研究表明年龄与偏头痛及隐源性卒中密切相关，在中年人群中，偏头痛和卒中是最常见的神经血管疾病[6]。且在中老年急性脑梗死患者中，偏头痛患病率明显升高[15]。中老年高的患病率，提示年龄可能是二者的共同病因。

2.2 遗传

研究发现，偏头痛与卒中存在遗传易感性[16]。缺血性卒中与偏头痛是一些特定单基因疾病的主要临床特征，包括常染色体显性遗传病合并皮质下梗死的白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），线粒体脑病伴发高乳酸血症和卒中样梗死（mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS），脑 视 网 膜 血 管 病 变（cerebroretinal vasculopathy，CRV），具有遗传性内皮细胞病伴有视网膜病变、肾病和卒中（hereditary endotheliopathy with retinopathy nephropathy and stroke，HERNS），提示偏头痛和脑血管疾病之间可能存在遗传联系[17]。研究也表明，虽然先兆性偏头痛是CADASIL的突出特征，可增加卒中风险，但在合并先兆性偏头痛的CADASIL患者中，卒中风险并不增加，甚至减少[2]。

2.3 卵圆孔未闭

右向左分流的途径，常见于卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）、肺动静脉瘘、室间隔发育不全等[18]。其中，PFO是典型右向左分流的常见原因。PFO在卒中和偏头痛患者中是一种常见共同病症，可导致偏头痛与卒中的发作[11]。封堵卵圆孔可以缓解偏头痛的发作，但由于对卒中患者缺乏长期随访，而不能明确封堵卵圆孔是否可降低卒中的风险。且合并PFO的偏头痛患者又可增加卒中的风险性[19]。因此，PFO与卒中和偏头痛的相关性，仍存在争议。

2.3.1 PFO与卒中的相关性 近年来发现，PFO与卒中存在相关性。青年缺血性卒中患者中，PFO在其发病机制中可能发挥重要作用[20]。在PFO与卒中相关性较大的患者中或在PFO合并房间隔瘤的人群中，进行PFO封堵术，可有效降低卒中的发生率[21]。然而，卵圆孔封堵术是存在风险的，在相关病例中高达8%的患者存在血栓形成、栓塞、心律失常等并发症[22]。此类并发症如血栓形成，反而会增加卒中风险[11]。也有研究表明，在隐源性卒中患者中PFO与卒中存在相关性，但在一般人群中PFO与卒中是否存在相关性，尚未得到证实[23]。

2.3.2 PFO与偏头痛的相关性 PFO与偏头痛之间是否存在因果关系，至今尚不清楚[24]。研究表明，偏头痛，尤其是先兆性偏头痛与PFO有关联，但只是在遗传方面，并不能确定为因果关系[25]。然而，合并偏头痛的PFO患者较常见，更重要的是，手术封堵卵圆孔，患者偏头痛会得到一定程度的改善[26]。手术封堵卵圆孔，术后外周血中5-羟色胺、降钙素基因相关肽、一氧化氮、P物质均较术前明显下降，间接证实PFO与偏头痛存在相关性的可能性[27]。然而在偏头痛治疗过程中，PFO封堵术与其病理生理相关性尚不明确[24]。到目前为止，缺少前瞻性试验来证实偏头痛的改善是得益于卵圆孔关闭[25]。

3 卒中引起的偏头痛样头痛

偏头痛样头痛是由卒中引起的，是与典型性偏头痛的神经体征和症状相似而发病机制不同的一种结构障碍性疾病。卒中引起的偏头痛样头痛与动脉夹层、动静脉畸形、肺动静脉瘘、药物等可能存在关系。在青年及中年人群中，颈动脉夹层可诱导缺血性卒中发作，而偏头痛可促进颈动脉夹层的发生及发展。动脉夹层引起的血管狭窄可导致脑缺血性卒中及偏头痛样头痛。由夹层激活的血小板和释放的血清素，也会导致偏头痛样头痛发作[22]。一项对儿童的研究表明动静脉畸形可导致颅内出血，引起出血性卒中[28]。动静脉畸形可扩张小静脉至破裂，导致脑内、脑室、蛛网膜下腔出血，引起偏头痛样头痛[29]。通过肺动静脉瘘，未经肺过滤和降解的空气，血栓或血管活性神经介质等，直接进入体循环，可出现伴偏头痛样头痛的卒中发作。研究表明，在卒中治疗过程中患者会出现偏头痛的症状，抗血小板药和血管扩张剂在治疗卒中时，使患者脑血管扩展，可引起偏头痛样的头痛[8]。

4 卒中与偏头痛共存

偏头痛与卒中共存时，一次典型偏头痛发作必须与卒中发生的时间远隔。偏头痛是常见病，其中在女性、学生和城市居民中发病率更高[30]。偏头痛在老年人群中少见，老年人卒中的常见病因较多，动脉粥样硬化、心源性栓塞等，是众所周知的卒中的危险因素[15]。因此，不排除这些因素，也难以确定卒中与偏头痛的关系。流行病学证据表明偏头痛，尤其是先兆性偏头痛与脑缺血事件的风险增加有关，但二者关系的机制缺少证据支持。偏头痛与缺血性卒中的相关性是指在先兆性偏头痛与卒中之间的相关性，而不是在非先兆性偏头痛与卒中之间[5]。研究表明，偏头痛与缺血性卒中风险增加有关，但并未发现出血性卒中与偏头痛相关，出血性卒中与偏头痛共存的可能性更大[4]。因此推测，缺血性卒中与偏头痛可能是共存关系[9]。

综上所述，尽管偏头痛与卒中在偏头痛性脑梗死、偏头痛与卒中共病因、卒中表现为偏头痛样头痛和卒中与偏头痛共存四类型中存在相关性，但是研究结论并未达成一致。二者是否具有明确的相关性，仍需更多的研究证实。进一步明确偏头痛与卒中的关系，将有助于与偏头痛与卒中相关疾病的诊断和治疗。

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