基于现代文献的中药治疗原发性不宁腿综合征的循证证据分析

★ 黄春华 饶旺福

(江西中医药大学附属医院 南昌 330006)

不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)是指以双下肢静息状态下莫可名状的感觉不适，迫切地活动下肢来缓解其不适感，症状常在夜间休息时出现或加重为主要临床表现的一种睡眠障碍性疾病，因该病严重影响患者睡眠及生活质量，近年来广受关注。

多项研究表明，多巴胺能药物作为RLS一线用药，虽然短期疗效确切，但其长期疗效尚不确定，且部分药物因长期使用会出现症状恶化或反跳现象以及各种不良反应而使用受限。目前国内文献报道中药治疗本病安全有效，但现有的临床研究循证证据质量如何，尚缺乏有效的总结和提炼。因此，本研究从临床重要问题着手，系统搜集现有可用的临床证据，应用GRADE系统[1]对临床证据进行评级并逐一提炼和总结，按照证据质量从高到低提取出临床证据信息并加以归纳整理，最终以简明扼要的临床证据信息呈现，为今后临床研究决策提供方向和参考。

1 资料与方法

1.1 临床问题 临床问题产生于临床实践当中。为保证其真实性和代表性，本研究采用定性访谈法归纳总结临床问题。访谈对象为江西省中医院的6名主任中医师。入选的专家应符合以下条件: 具有副高以上职称；有15年以上从事本专业临床经历；亲身诊治过原性性不宁腿综合征患者；治疗方案中采用了中药内治疗法。经过两轮访谈，选择以下具有代表性的中药治疗原发性不宁腿综合征临床问题: ①中药治疗原发性不宁腿综合征是否有效；②中药与常规西医治疗相比是否有治疗优势；③中药配合西药能否增强疗效；④中药治疗原发性不宁腿综合征安全性如何。

1.2 临床证据检索

1.2.1 检索来源 采用计算机检索维普数据库(VIP，1989～2017年)、中国知网( CNKI，1979～2017年) 、中国生物医学文献数据库(CBM，1979～2017年)和万方数字化期刊群(WF,1998～2017年)。

1.2.2 检索策略 以“不宁腿综合征、不安腿综合征”和“中医治疗、中药治疗、中医药治疗”为关键词进行检索，所有检索的时间均截至在2017年1月31日。

1.2.3 纳入标准 ①临床研究资料包括一次研究和二次研究；②受试者性别、年龄及病例来源不限；③有明确的诊断标准：参照《不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南》[2]或2003年国际不安腿综合征研究组制定的诊断标准[3]；④干预措施中如果有对照组，试验组采用中药内治法(其中中药剂型及疗程不限) 或配合其他方法，对照组不限。如果没有对照组，受试组应以中药内治法为主；⑤结局指标：国际不安腿综合征评估量表(IRLS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、不安腿综合征生活质量问卷(RLSQoL)、症状评价、复发率、药物不良反应发生率等。

1.2.4 排除标准 继发性不宁腿综合征；重复检出或发表的文献。

1.3 证据评价方法

1.3.1 证据分级标准 应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量。见表1。虽然基于RCT得出的证据一开始被定为高质量，但该类证据的质量会因为以下5个因素而降低；同样因为以下3个因素，研究证据质量也可以升级。见表2。

表1 GRADE证据质量分级的详情表

1.3.2 证据选择策略 两位评价者独立阅读文章以确定是否真正符合纳入标准。两位评价者交换核对纳入研究的结果，通过讨论确定有分歧的临床资料是否纳入试验。围绕要回答的临床问题，经GRADE系统评价证据等级从高到低选择相应的临床证据。选择临床证据的顺序依次为高级证据(A级)、中级证据(B级)、低级证据(C级)、极低级证据(D级)。

1.3.3 结局指标统计 对临床试验的结局指标采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3软件进行核实。分类变量采用相对危险度(RR)，连续变量采用加权均数差(WMD)或标准化均数(SMD)；两者效应量均用95%CI表示，P≤0.05为差异有统计学意义。

如今是医药卫生体制改革的关键时期，公立医院应该结合自身发展的现实情况与需要，制定出符合社会发展与医药卫生事业发展的战略决策。而对于公立医院来讲，战略决策的制定与改变，必将会对各类资源的配置情况、使用情况、效益情况带来一定的影响。但是改革是未来的发展趋势，是一种客观必然，财务管理工作整体水平必须要随着改革的推进与升华得到进一步提高，而总会计师制度，能够为专业化的财务管理活动提供全方位的保障，如可以为公立医院的财务管理提供组织保障与人员保障等等，进而使得财务管理的功能与价值可以全面发挥出来。

2 结果

表2 GRADE证据质量降级和升级因素

2.1 检索结果 按检索策略和资料收集方法共查到相关文献129篇，其中期刊论文123篇，学位论文1篇，会议论文5篇。经阅读文题、摘要和全文后，最终共纳入34篇临床研究。

2.2 证据概况

2.2.1 证据级别 目前尚没有关于中药治疗原发性不宁腿综合征系统评价/Meta 分析，经GRADE系统对证据质量分级后，有1篇属于高级证据[4](A级),5篇属于低级证据(C级)[5-8]，28篇属于极低级证据(D级)。

2.2.2 设计类型 34篇临床研究均为原始研究，随机对照试验有14篇，半随机对照试验有6篇，前瞻性队列研究1篇，病例系列观察7篇、个案报道6篇。

2.2.3 研究对象 研究对象均为住院或门诊病例，西医诊断多采用2009年中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组修订的《不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南》或2003年国际不安腿综合征研究组制定的诊断标准。

2.2.4 干预措施 21项试验为两组间平行对照。其中有8项试验采用中药对照西药，对照的西药有苯妥英钠和维生素E、美多巴、卡马西平、氯硝西泮、氟桂利嗪和阿普唑仑等；1项试验采用中药对照针炙；7项试验采用中药加西药对照纯西药，如中药+美多巴VS美多巴；中药+普拉克索片VS普拉克索；中药+美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑仑等VS美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑仑等；中药配合其它疗法对照西药有5项，分别为中药+穴位注射、中药+针灸、中药+针灸+超短波、中药+中药熏洗，对照的西药有艾司唑仑+维生素B1、山蓑若碱+迪巧、卡马西平、艾司唑仑+维生素B1+维生素B12、普拉克索+维生素B1； 7项病例系列观察均为纯中药辨证加减治疗；6项个案报道中1项为中药配合西药(卡马西平和美多巴)、1项为中药配合推拿治疗、4项纯中药辨证治疗。

2.3 临床问题 (1)中药治疗原发性不宁腿综合征是否有效? 目前有1项高级证据(A级)支持中药治疗原发性不宁腿综合征的有效性。聂文彬等[4]实施的样本量为40例RCT。中药组(n=20):予中药配方颗粒桂枝加芍药汤；对照组(n=20)：予多巴丝肼片。治疗4周后应用国际不安腿综合征量表(IRLS)和不安腿综合征生活质量问卷(RLSQoL)进行评价。两组治疗前后IRLS评分比较WMD=2.46，95%CI(0.34～4.58)，其中P=0.02；其RLSQoL评分比较WMD =14.44，95%CI(11.01～17.87)，其中P<0.00001。可见桂枝加芍药汤治疗RLS疗效优于多巴丝肼片。

(2)中药与常规西医治疗相比是否有治疗优势? 中药与常规西药比较的文献15篇，14篇为RCT研究，1篇为前瞻性队列研究。对照的西药有苯妥英钠和维生素E、美多巴、普拉克索、卡马西平、氯硝西泮、氟桂利嗪和阿普唑仑、唑吡坦。选择相应级别较高证据叙述如下：

1项高级证据(A级)显示：中药治疗原发性不宁腿综合征较常规西药美多巴更能改善患者的临床症状，更能提高患者的生活质量。具体证据信息：聂文彬等[4]实施的样本量为40例RCT。中药组(n=20)：予中药配方颗粒桂枝加芍药汤，对照组(n=20)：予多巴丝肼片。治疗4周后应用国际不安腿综合征量表(IRLS)和不安腿综合征生活质量问卷(RLSQoL)进行评价。两组治疗前后IRLS评分比较WMD =2.46，95%CI(0.34～4.58)，其中P=0.02；其RLSQoL评分比较WMD =14.44，95%CI(11.01～17.87)，其中P<0.00001。可见桂枝加芍药汤能改善患者的临床症状，疗效优于多巴丝肼片。

1项低级证据(C级)显示:中药治疗不宁腿综合征在临床治愈率上优于西药，而且疗程较西药短。具体证据信息：周亚彬等[6]实施样本量为70例的随机对照试验，中药组(n=34) : 采用自拟中药“舒筋安腿汤”治疗，每日1剂, 5剂为一疗程，对照组(n=36) : 服用苯妥英钠、维生素E各100mg, 每日3次。两组间总有效率比较RR=1.30,95%CI(1.05～1.62) ，其中P=0.02。两组治疗天数比较WMD =-3.15，95% CI(-4.30～2.00)，P=0.26。可见中药“舒筋安腿汤”治疗原发性不宁腿综合征总有效率优于西药，且疗程较西药短。

1项低级证据(C级)显示:中药治疗原发性不宁腿综合征总有效率高于西药。具体证据信息：柳迎春等[7]实施的一项样本量为62例的随机对照试验，中药组(n=32):采用中药加味一惯煎治疗，每日l剂，1周为一个疗程，治疗8个疗程，对照组(n=30):服用左旋多巴每晚250mg口服，1周为一个疗程，治疗8个疗程。两组间总有效率比较RR=1.46,95%CI(1.06～2.01)，其中P=0.02。可见中药加味一惯煎治疗原发性不宁腿综合征疗效优于西药。

(3)中药配合西药能否增强疗效? 中药配合西药有7项，包括中药+美多巴VS美多巴；中药+普拉克索片VS普拉克索；中药+美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑仑等VS美多巴+唑吡坦、氯硝西泮、地西泮或阿普唑仑等。选择相应级别较高证据叙述如下：

1项低级证据(C级)显示:归脾汤加减方结合西药美多巴可有效用于治疗气血亏虚型不安腿综合征。陈亨平等[5]实施的一项样本量为70例RCT研究，其中试验组(n=38)：予归脾汤加味方和美多巴片治疗。对照组(n=32):美多巴0.25 g/d，0.25 g/d，伴有睡眠障碍者给予唑吡坦、氯硝西泮或阿普唑仑等对症治疗。共2周。两组近期总有效率比较RR=1.00,95%CI(0.81～1.22),P=0.98。两组远期总有效率比较RR=1.68,95%CI(1.09～2.57),其中P=0.02。可见归脾汤加减方结合西药美多巴治疗不安腿综合征远期疗效明显优于单纯西药组。

1项低级证据(C级)显示:百乐眼胶囊联合多巴丝肼片治疗原发性不安腿综合征疗效优于多巴丝肼片组。王光远[8]实施的一项样本量为88例RCT研究，其中试验组(n=44)：予百乐眠胶囊联合多巴丝肼片治疗。对照组(n= 44):予多巴丝肼片治疗，共治疗28天。两组治疗7天IRLS评分比较WMD=-1.52，95%CI(-2.28～0.76)，P<0.0001，7天PSQI评分比较WMD=-5.37，95%CI(-6.04～-4.70)，P<0.00001；治疗14天IRLS评分比较WMD=-6.19，95%CI(-6.60～5.78)，P<0.0001，14天PSQI评分比较WMD=,-6.79，95%CI(-7.75～-5.83)，P<0.00001；治疗28天IRLS评分比较WMD=-6.90，95%CI(-7.21～6.59)，P<0.0001，28天PSQI评分比较WMD=-6.29，95%CI(-6.90～-5.68)，P<0.00001。可见百乐眼胶囊联合多巴丝肼片治疗原发性不安腿综合征效果更好。

1项低级证据(C级)显示:百乐眠胶囊联用普拉克索片治疗原发性RLS疗效优于普拉克索片组。步益锋[9]等实施的一项样本量为40例RCT研究，其中试验组(n=20)：予百乐眠胶囊联合普拉克索片治疗。对照组(n= 32):予单纯普拉克索片，共治疗6周。两组治疗前后IRLS评分比较WMD=-0.6，95%CI(-1.13～-0.07)，P=0.03；其PSQI评分比较WMD =-1.3，95%CI(-1.85～-0.75)，P<0.00001。可见百乐眠胶囊联用普拉克索片在治疗RLS 上效果更好。

(4)中药治疗原发性不宁腿综合征安全性如何? 共有6项研究报告了药物不良反应，其中高级证据(A级)1项，低级证据(C级)2项，极低级证据(D级)3项。选择相应级别较高证据叙述如下。

1项高级证据(A级)显示：聂文彬等[4]实施的样本量为40例RCT，西药组1例出现恶心症状，中药组未报告不良反应。

1项低级证据(C级)显示:王光远[8]实施的一项样本量为88例RCT研究，两组不良反应发生率比较RR=0.91,95%CI(0.40～2.11),其中P=0.83。可见中药+西药组与单纯西药组在不良反应发生率方面无差异。

1项低级证据(C级)显示: 步益锋等[9]实施的一项样本量为40例RCT研究，两组不良反应发生率比较RR=0.87,95%CI(0.52～1.11),其中P=0.63。可见中药+西药组与单纯西药组在不良反应发生率方面无差异。

3 结论

总结文献资料，提炼最佳的临床证据，并将其用于临床实践中是循证医学的核心内容[10-12]。但现有的有关中药治疗原发性不宁腿综合征临床证据并没有得到很好的总结和提练，以至于

在用中药治疗原发性不宁腿综合征时无证可循。本研究采用循证医学方法对当前可得的中药治疗原发性不宁腿综合征的文献进行总结和评价，并对其临床证据进行了有效提炼，以期能够为临床提供可靠的临床证据。就现有的证据来看，已有1项高级证据(A级)支持中药治疗原发性不宁腿综合征的有效性。1项高级证据(A级)和2项低级证据(C级)表明中药疗效优于常规西药，且不良反应也较少。3项低级证据(C级)表明，中药结合西药优于单纯西药。

据以上证据结果来看，本研究认为中药治疗原发性不宁腿综合征和西药相比很可能等效甚至优于西药，且具有协同增效的作用。但本研究总体来说纳入高质量文献较少，且无中药治疗原发性不宁腿综合征的系统评价/ Meta分析和大样本随机双盲安慰剂对照试验，故在今后的研究中，我们还需设计更加严格的非劣性试验证实中药治疗的临床疗效，从而有更多的高质量证据来证明中药治疗原发性不宁腿综合征优势的存在，为将来临床决策提供更有力的证据支持。

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