茵栀黄颗粒联合蓝光照射干预新生儿病理性黄疸的系统评价

2018-01-31程连华章文春

江西中医药大学学报 2018年1期

★ 程连华章文春

(1.江西中医药大学2015级硕士研究生南昌 330004；2.江西中医药大学基础医学院南昌 330004)

新生儿黄疸是新生儿中常见的临床问题之一，是指自出生后脐带结扎时起至生后满28天的小儿出现胆红素代谢失常、血液中胆红素水平增高，巩膜、黏膜及皮肤黄染为特征的一种疾病。新生儿黄疸分为生理性和病理性，前者可自行消退，故一般无需过多治疗；而病理性黄疸又可分为感染性黄疸、肝细胞性黄疸、溶血性黄疸、胆道闭锁，故需要针对病因进行治疗[1]。近年来有关茵栀黄颗粒联合蓝光照射治疗新生儿病理性黄疸的研究日渐增多，但还未见其相关系统评价，为了更全面地评估茵栀黄颗粒联合蓝光照射治疗新生儿病理性黄疸的临床疗效，笔者对相关随机对照试验进行了系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准研究设计为随机对照试验(RCTs)。研究对象符合西医诊断标准[2]：出生后 24 小时内出现黄疸、发展快(血清总胆红素每天超过85μmol/L)、程度重(足月儿总胆红素超过221μmol/L，早产儿总胆红素超过257μmol/L)、消退迟(超过2～3周)或黄疸退而复现。以上任何一项出现即可诊断为新生儿病理性黄疸。干预措施：实验组为“茵栀黄颗粒+蓝光照射”，对照组为其它非实验组干预方式。结局指标：①临床有效率；②黄疸消退时间。

1.2 文献排除标准重复检出或发表的文献，仅取较早发表或信息最全的一篇，其余都给予排除；个案报道、动物实验、临床基础研究、综述、专家经验总结；资料缺失而致指标结果评估受影响者；干预措施无具体药物成分或实验组联合运用西药干预者；合并有器官、血液系统、器质性病变等严重疾病者；新生儿生理性黄疸类文献。

1.3 检索策略计算机检索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、VIP(维普网)、WanFang Data(万方数据库)、CNKI(中国知网)、CBM(中国生物医学文献服务系统)，时限均为建库至2017年1月5日。中文检索词：新生儿黄疸，茵栀黄颗粒，蓝光。以CNKI为例专业检索：SU=('新生儿黄疸'*'茵栀黄颗粒'*'蓝光') OR TI=('新生儿黄疸'*'茵栀黄颗粒'*'蓝光') OR KY=('新生儿黄疸'*'茵栀黄颗粒'*'蓝光') OR AB=('新生儿黄疸'*'茵栀黄颗粒'*'蓝光')。

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价根据纳入与排除标准，独立筛选、提取文献资料，评价纳入研究的方法学质量，由2位评价员共同承担，如遇分歧讨论解决或交由第三者协助裁定。筛选文献运用Microsoft Excel 2003软件提取数据，提取内容主要包括：①文献一般信息，包括作者、年代、篇名等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、性别、年龄等；④结局指标：临床疗效、黄疸消退时间。用Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估工具[3]对纳入研究的RCTs进行评价。

1.5 统计分析采用Meta分析软件RevMan5.2进行分析。二分类变量采用相对危险度(RR),各效应量均用95%可信区间(CI)表示,连续性变量采用均数差(MD)及95%CI表示。采用卡方检验计算各RCTs间是否有统计学异质性，无统计学异质性的RCTs(P>0.05，I2<50%)采取固定效应模型；如有异质性的RCTs(P<0.05)，先分析产生异质性的因素，如干预措施、疗程、基线资料的差异等，然后对各个亚组进行统计量的合并。若各RCTs间无明显临床或方法学异质性，采取随机效应模型，并谨慎对待结果。如纳入的RCTs资料不能进行Meta分析时，采取描述性分析的方法。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出187篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，根据研究目的、纳入标准和排除标准进行筛选，排除177篇文献，最终纳入9个RCTs，纳入新生儿病理性黄疸患者共计857例，文献筛选流程及结果见图 1。

图1 茵栀黄颗粒联合蓝光照射干预新生儿病理性黄疸的文献筛选流程

注:n表示相关类文献的总数目。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价见表1-2。表1纳入研究的内容包括文献第一作者、发表年代、例数、性别比、病程、干预措施、疗程以及干预治疗后的疗效结局指标。由于研究的对象均为新生儿这一特殊群体，故大多数文献未交代新生儿的具体出生天数；另外，由纳入研究的基本特征表分析发现蓝光照射的时间在8～15h左右，且以12h报道居多；而茵栀黄颗粒的服用量为每天3次，且以每次1g居多；绝大部分研究的治疗周期都集中在1周，说明了茵栀黄颗粒联合蓝光照射起效快捷。

表1 纳入研究的基本特征

注：①临床有效率；②黄疸消退时间。

表2运用偏倚风险评估工具(Cochrane系统评价员手册5.1.0)对纳入研究进行质量评价，其中包括纳入研究、随机序列情况、分配隐藏(是/否)、研究者、受试及结局测量者采用盲法(是/否)、结果数据的完整性(退出/失访)、选择性报告结果(是/否)以及其他偏倚(是/否)。其中“不清楚”代表研究者对相应内容没有进行描述。表2主要是让读者明白纳入研究的文献质量，纳入9个随机对照试验，有1个研究[5]分组方法为随机数字表法，1个研究[4]分组方法为随机数列法，1个研究[10]分组方法为简单随机法。有6个研究[6-9，11-12]采用随机分配，但均未提及用何种随机方法。对于分配隐匿、盲法、选择性报告研究结果以及其它偏倚风险，9篇纳入文献均交代不清，所以总体纳入文献研究质量不高。

表2 纳入研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率结局指标涉及临床有效率的共7个RCTs[4-7，9-11]，为(P=0.94，I2=0%)，之间无统计学异质性，故予以固定效应模型进行Meta分析。结果显示：合并效应量为[OR=4.65，95%CI(2.81，7.67)，P<0.00001〗，两组差异有统计学意义，提示茵栀黄颗粒联合蓝光照射干预新生儿病理性黄疸的临床疗效要优于单纯蓝光照射。

2.3.2 黄疸消退时间结局指标涉及黄疸消退时间的共有7个RCTs[4，6-8，10-12]，为(P<0.00001，I2=97%)，之间有统计学异质性，故予以随机效应模型进行Meta分析。结果显示：合并效应量为[MD=-2.41，95% CI(-3.71，-1.11)，P=0.0003]，两组差异有统计学意义，提示茵栀黄颗粒联合蓝光照射干预新生儿病理性黄疸在黄疸消退时间方面要快于单纯用蓝光照射治疗。

2.3.3 发表偏倚分别以纳入文献的OR值为横坐标，以SE(log[OR])为纵坐标绘制倒漏斗图。根据茵栀黄颗粒联合蓝光照射干预新生儿病理性黄疸临床有效率制作漏斗图，漏斗图不对称，提示纳入文献的发表偏倚偏大。

3 讨论

隋代巢元方《诸病源候论·胎疸候》[13]中记载:“小儿在胎,其母脏气有热，熏蒸于胎……小儿体皆黄，谓之胎疸也。”中医学对新生儿黄疸的研究由来已久，认为“胎疸”的形成有外因、内因之分：外因主要为湿热或寒湿之邪，且以湿热之邪较为多见；内因与胎儿先天禀赋有关，或因孕母素体湿盛遗于胎儿，或因阳虚寒湿体质。在治疗方面应以利湿退黄为主，或兼以温化，或兼以清热。茵栀黄颗粒由茵陈、金银花、栀子及黄芩等提取而成，方中茵陈清湿热、退黄，主治黄疸、湿疮瘙痒；栀子清湿热、凉血解毒，主治湿热黄疸、血热吐衄；黄芩燥湿、清热、解毒，主治黄疸、肺热、痈疮肿毒；金银花清热解毒、疏散风热，主治痈肿疔疮、温病初起。现代药理实验研究也表明，茵陈能解热、保肝、抗肿瘤，且有显著的利胆作用；金银花有抗炎、解热及广谱抗菌作用；栀子能有效降低胆红素，促胆汁排泄，增进胆囊收缩；黄芩能增加胆汁排泄量、护肝、降血脂、调节cAMP水平[14-16]。诸药联用，具有保肝利胆之功效。

蓝光照射是临床治疗新生儿病理性黄疸的常用手段之一，以其安全有效、经济、操作简单、无明显不良反应，被广泛运用于治疗新生儿病理性黄疸。未结合的胆红素在蓝光的照射下能转变成具有水溶性的异构体，并且能经胆汁和尿液排出，退黄效果比药物迅速，但它只能缓解症状，不能祛除病因。大量研究表明,单纯采用蓝光照射的治疗效果并不是最佳的。目前治疗新生儿病理性黄疸，临床均在蓝光照射的基础上联合其他疗法[17-21]。

本研究的结果存在局限性：本系统评价纳入9个研究，均为小样本随机对照试验，对照组只涉及蓝光照射一种干预方式，文献检索未检索到茵栀黄颗粒联合蓝光照射对比其它联合干预方式，且纳入的研究质量总体较低，未作多中心，从而使偏倚风险增大。大部分研究均未描述采取何种随机方法，且所有研究均未提及采用盲法，因此存在实施、测量以及选择性偏倚的可能。希望在以后临床试验设计和实施时对方法学质量进行以下几方面改进：①增大研究的样本量；②明确随机分配序列产生的原则和方法并严格按照要求执行；③详细描述干预措施的具体实施过程；④对所纳入的研究病人进行随访。

综上所述，茵栀黄颗粒联合蓝光照射干预新生儿病理性黄疸简便易行、经济安全有效，值得推广。同时临床也需要更多的高质量、多方面的随机双盲对照实验来评价验证。

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