反常性痤疮发病机制的研究进展

宋凡君，肖斌，汤红燕，张邵婕，杨桂兰

反常性痤疮（acne inversa，AI）又名化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS），是一种常染色体显性遗传性皮肤病，其特征性表现为反复发作的疼痛性皮下结节、脓肿、溃疡、窦道及瘢痕生成。青春期发病，多见于女性，其患病率为1%～4%[1,2]。主要影响头皮、颈部、腋窝、会阴、乳房下等大汗腺分布区域，因其发病部位的特殊性，可能会导致社交、心理及生活质量产生深远的影响。本文主要以遗传、免疫、感染、内分泌、吸烟、肥胖等因素作一综述。

1 反常性痤疮的病理生理

AI病理生理主要包括毛囊口闭塞及炎症反应；这些条件加上先天免疫和获得性免疫失调均是导致临床AI发生发展的必要条件，而细菌的定植感染被认为是AI恶化的次要致病因素[3]。毛囊口闭塞导致毛囊导管扩张、破裂，毛囊内容物（如角蛋白和细菌）溢出到真皮周围，诱导中性粒细胞和淋巴细胞强烈的趋化反应。炎性细胞浸润导致脓肿形成，最终导致毛囊皮脂腺单位和其他相邻附件结构的破坏[4,5]。此外，抗菌肽表达的改变使得大汗腺分泌异常；表皮异常的内陷导致窦道形成和皮脂腺单位减少[6]；基质金属蛋白酶8（matrix metalloproteinase 8，MMP8）可能与AI的脓肿和瘢痕形成有关[7]。

2 反常性痤疮病因及发病机制的研究

2.1 遗传因素

AI患者30%～40%具有家族病史，是一种常染色体显性遗传疾病[8]，其致病基因位于染色体1p21.1-1q25.3，6p25.1-25.2 和 9p12-p13.11[9]。Wang等[9]报道γ-分泌酶基因突变与家族性AI有关。γ-分泌酶复合体基因主要由早老素（presenlin，PS），早老素增强子2（presenlin enhancer-2，Pen2），前咽缺陷蛋白（anterior pharynx-defective1，Aph-1）和呆蛋白（nicastrin， NCT）等4个亚基组成。PS是 γ-分泌酶复合物的活化中心，可促进多个膜内蛋白水解，如淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP） 和 Notch受 体（Notch receptors，Notch1-4），其信号受体对细胞谱系的确定、细胞的增殖和生存至关重要。Notch信号的活化主要通过受体与配体结合后激活，经过两次水解，释放胞内段NICD（Notch1 intracellular domain，NICD），NICD转入细胞核内与转录因子形成复合物，启动子结合因子-1（C-promoter binding factor-1，CBF-1），结合特异性同源基因DNA序列对其表达调控，最终影响细胞的分化、增殖和凋亡。目前报道γ-分泌酶基因突变27个，其中22个位于NCSTN（nicastrin）编码Ⅰ型跨膜糖蛋白，在NCSTN部分基因突变引起移码和翻译提前终止，无义突变介导mRNA降解，从而大大降低NCT水平，导致γ-分泌酶基因单倍不足，使得γ-分泌酶亚单位功能失调[10]。γ-分泌酶可以切割多种跨膜蛋白，通过影响Notch信号通路，改变基因的转录和表达，参与AI疾病的发生。

2.2 免疫调节因素

免疫功能异常可能参与AI的发病机制。炎症免疫标志物的研究表明，AI患者的皮损中炎性细胞因子和抗炎细胞因子水平均升高。上调细胞因子包括白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-10、单核因子诱导干扰素-γ（monokine induced interferon-γ，CXCL9）、IL-11、B淋巴细胞趋化因子和IL-17；而IL-2、IL-4、IL-5和干扰素（IFN）-γ在AI患者皮损中却很难检测到[11]。Kanni等[12]证实在AI患者病变组织中含有高浓度的促炎性细胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-1α，IL-17）和抗炎性细胞因子（IL-10和IL-1受体拮抗剂），且这些细胞因子在不同患者的分布差异较大，这可能与细胞因子的调节缺陷有关。此外，AI患者有高特异性mRNA存在。Hessam 等[13]研究发现AI患者皮损中微小RNA（microRNA，miRNAs）表达明显，主要包括miRNA-31和miRNA-125b。miRNA-31可能参与调节皮肤炎症，miRNA-125b可能是角质形成细胞增殖和TNF-α产生的重要调节因子。Hunger等[14]研究发现，在AI患者皮损中CD68+巨噬细胞、CD209+树突状细胞及CD3+T淋巴细胞浸润增多，并且这些细胞使Toll样受体（Toll-like receptor，TLR2）表达上调。有学者认为TLR2的表达是AI发展的早期标志物，并在患者皮损未累及区域中发现TLR2的明显表达[15]。有学者发现在固有免疫系统中TLRs是重要的模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs），在诱导免疫反应中起着重要的作用，并刺激机体产生前炎症因子和趋化因子。PRRs识别配体后与含TIR区域（Toll/IL-1 receptor）的接头蛋白介导，通过接头蛋白髓样分化初始反应蛋白88（myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88）依赖途径或非依赖途径进行信号传导，活化核因子 -κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、激活子蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、干扰素调节因子 3（interferon regulatory factor3，IRF-3）的表达，进而诱导促炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α及IFN-γ等炎症因子的释放[16]。此外，有学者发现在AI患者皮损的真皮中发现由巨噬细胞产生大量的IL-12和IL-23，以及辅助性T淋巴细胞（Th17）的存在，其疾病的发展可能与IL-23/Th17途径密切相关，且AI患者皮损中IL-22和IL-20的水平低，可导致抗菌蛋白水平降低，皮肤容易被细菌感染[17,18]。

2.3 感染因素

在AI发病机制中，多数学者认为细菌感染是继发性，可能的致病细菌包括金黄色葡萄球菌、厌氧性链球菌、微需氧链球菌、草绿色链球菌、黑素拟杆菌、棒状杆菌、消化链球菌属以及革兰阴性杆菌[19-21]。也有学者认为最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌[22]。但有学者最近的前瞻性研究发现：通过对82例HS患者的102个皮损进行细菌培养和细菌基因组学的研究，凝固酶阴性葡萄球菌是惟一培养出来的细菌，从AI患者的结节和脓肿皮损中分离出的凝固酶阴性葡萄球菌占58%，从AI患者的结节和脓肿皮损中分离出的微生物厌氧菌群（严格厌氧菌，米勒链球菌和放线菌）占24%，在慢性化脓性皮损中占87%[23]。凝固酶阴性葡萄球菌是人体正常菌群，主要分布在下肢、腹股沟、会阴区等部位，是一罕见的病原体，但可以引起皮肤脓肿的形成，而慢性化脓性病变多与微生物厌氧菌有关，这表明局部致病因素对其致病性是必需的[21,24]。细菌在不同患者皮损处有所不同，不同发病部位也有所变化，Brook和Frazier[25]回顾性分析了17例从腋窝取材的标本，结果分离出42株细菌菌株，其中需氧菌及兼性菌株12株，厌氧菌及微需氧菌株30株。在肛周皮损中分离出的主要是大肠杆菌。总之，在AI发病机制中细菌感染起着非常重要的作用，细菌感染对于难治性复发性皮肤脓肿和软组织感染紧密相关，因此，长期有效的抗菌治疗可有助于改善或解决AI病变情况。

2.4 内分泌因素

AI几乎在青春期后开始，女性患者绝经后病情完全或部分消失[22]。雄性激素可能是AI发病的病因，但有学者研究发现，与健康人相比，大多数患者体内激素水平未见异常[11]。这可能与雄性激素受体敏感性增高有关，雄激素受体存在于毛囊皮脂腺导管的角蛋白，可促使毛囊皮脂腺导管口过度角化，皮脂腺分泌亢进，皮脂排出不畅之后，继发细菌感染有关。

2.5 吸烟、肥胖因素

有研究表明，肥胖和吸烟是AI发生发展的危险因素。96%的HS患者吸烟＞20支/d，50%的患者超重。烟草中的尼古丁可能使毛囊角化过度增强，抑制细胞凋亡，刺激中性粒细胞趋化作用[27]；吸烟可以影响少数几个不同基因区域的DNA甲基化，在炎症性疾病中发挥作用[28]。而肥胖可能会引发皮肤褶皱反复摩擦有助于毛囊角化程度加重。Nomura等[29]对一个日本家系研究发现，3例携带nicastrin基因突变，其中发病2例有＞30年的吸烟史，另外1例无吸烟史者则未见发病。此外，肥胖的AI患者脂肪细胞因子水平出现异常；并且在这些患者的内脏脂肪中巨噬细胞分泌促炎性细胞因子水平升高，如TNF-α和IL-1β，从而加剧了AI疾病活动性[30,31]。肥胖与AI疾病严重程度有关，肥胖患者的AI病情比超重患者严重，超重的患者AI病情比正常的患者严重[32]。有研究发现吸烟、肥胖等危险因素可抑制Notch信号通路的活性，促使AI慢性持久自身炎症反应的形成[33]。

3 小结与展望

AI的病因及发病机制错综复杂，目前多认为毛囊的改变是发病的核心，免疫异常是疾病发生发展的必要条件，细菌感染是疾病加重的重要条件，还有其他因素也参与了疾病的发生发展。因此，对于疾病的治疗方法也很多，如药物治疗、激光治疗、外科手术治疗。虽然治疗方案很多，但目前仍缺乏很有效的治疗措施。希望通过本文对AI的阐述，对本病发病机制进一步的了解。同时，相信随着科学的发展，对于遗传学、免疫学及病原微生物学在AI的发病机制中会进一步被揭示，并为临床指导治疗发挥重要作用。