影像学评估乳腺癌新辅助化疗反应的研究进展

黎玉娇 综述 尚乃舰 审校

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第一位。术前新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)正在成为局部晚期乳腺癌的标准化治疗方式。NAC与传统术后化疗相比具有多重优势，虽然NAC和术后化疗的乳腺癌患者的无病生存率和总生存率差异不大，但NAC后经历病理完全缓解(Pathological complete response，pCR)的患者存活率明显高于有残余肿瘤的患者；肿瘤分子亚型不同，pCR率也存在差异，激素受体阳性、HER2阴性的患者最低(8%)，其次是激素受体阳性、HER2阳性的患者(19%)；对于三阴性乳腺癌(31%)和激素受体阴性、HER2阳性(39%)的患者，pCR率最高[1]。因此早期评估预测哪些患者将在治疗后能够达到pCR具有重要意义，不仅可为治疗提供备选方案，也可降低无反应患者的不必要毒性。通过影像学评估监测肿瘤对于NAC的反应至关重要。传统的成像方式主要依靠肿块大小或形态特征的变化来评估肿瘤反应，功能性成像技术能够评估肿瘤细胞的血管、代谢、生化和分子变化等。这些变化发生在形态学变化之前，能够早期评估肿瘤对NAC的反应。

1 传统成像

乳腺X线摄影和乳腺超声是目前乳腺癌诊断和NAC随访中最常用的成像方式。肿瘤的最初形态可影响乳腺X线摄影在预测残留肿瘤大小方面的准确性。基线期X线片上边界清楚的肿瘤，治疗后乳腺X线摄影的评估准确性较高(r=0.77)，而边缘模糊的肿块评估准确性较低(r=-0.19)[2]。超声在估算残留肿瘤方面比乳腺X线摄影具有更高的准确度。Keune等[3]研究显示，NAC后超声评估残留病变大小的准确度为91.3%，乳房X线摄影仅为51.9%。然而，乳腺X线摄影和乳腺超声在预测pCR的能力上没有差异。当乳腺X线摄影和超声检查均无残余肿块时，pCR的可能性为80%。联合使用两种成像方式都可以更好地预测pCR的实现。

2 MRI成像

磁共振动态增强成像(DCE-MRI)能够检测肿瘤的血管生成情况、微环境的变化及造影剂的摄取。DCE-MRI评估残余肿瘤的灵敏度、特异度和准确度分别为86%～92%，60%～89%和76%～90%，MRI评估NAC后的残余肿瘤具有高敏感性(83%～87%)[4]。DCE-MRI是通过半定量的方式依据肿瘤大小、体积及强化方式分析NAC反应。测量肿瘤体积在预测肿瘤早期治疗反应方面具有很大优势，功能性MRI成像测量的肿瘤体积是预测无复发生存率的重要指标[5]。通过动态对比测量肿瘤体积预测早期病理反应的敏感性和特异性最高，相比仅在一维或二维层面测量肿瘤大小的敏感性及特异性最低。Cho等[6]报道，基于体素的DCE-MRI参数响应图是一种能够早期预测化疗有效性的准确方法。

纹理分析是将肿瘤异质性量化的分析过程，通过描绘肿瘤内不同区域表型的变异来反映不同的生物过程。纹理特征的变化可对T2加权图像及增强图像进行评估。Wu等[7]对35例乳腺癌患者进行了DCE-MRI图像的纹理分析，发现DCE-MRI图像中快速廓清的瘤内异质性子区域能够预测肿瘤对NAC的病理反应。对61名乳腺癌NAC患者进行T2加权图像的纹理分析发现[8]，特别是在三阴性乳腺癌患者中，T2图像异质性的变化与NAC的反应有关。

DWI及表观扩散系数(ADC)可通过水分子的扩散程度、肿瘤细胞结构和细胞膜完整性来早期检测治疗反应。相关研究结果表明，NAC前，缓解组ADC值明显低于无效组(P=0.004)；治疗后，缓解组ADC值平均增长率高于无效组(P<0.001)[9]。DWI与DCE-MRI的敏感性和特异度分别为93%、82%和68%、91%[10]。但是DWI序列有一定的局限性，空间分辨率低、ROI划定存在差异，不同分子亚型灵敏度不同等。对比DWI单指数模型，体素不相干运动模型(Intravoxel incoherent motion，IVIM)是一种通过多b值运算得出的多指数模型。ADC值包含了组织的血管灌注和水分子弥散两种效应，而IVIM的相关参数能够将微循环灌注与单纯水分子扩散分开定量，灌注不相关扩散系数D值较ADC值在反映肿瘤内部真实弥散及灌注信息方面具有优势。Che等[11]于2016年首次应用IVIM模型评估乳腺癌NAC疗效，提出D值、f值在NAC前以及NAC早期疗效评价方面有潜在价值。但IVIM模型扫描及图像后处理时间较长，D值及f值能否在NAC前推测恶性肿瘤治疗疗效，学术界尚有争议，IVIM模型能否常规应用于临床还需进一步验证。

3 PET成像

18F-FDG PET成像可在NAC期间形态学发生变化前显示肿瘤代谢变化。NAC第二疗程后，pCR组标准摄取值(SUV)的相对变化显著高于无效组(P=0.001)[12]。FDG PET在早期检测中的综合敏感性和特异性，阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别为84%和66%，50%和91%[13]。FDG PET/CT的局限性主要是由于其较低的空间分辨率，无法可靠地检测亚厘米级的乳腺病变，假阴性率较高。通过SUV值的变化率预测NAC反应的临界值存在差异，范围从25%～70%不等，SUV值变化率在55%～65%间时与病理结果相关性最高。不同组织学亚型及分子亚型的肿瘤对于FDG摄取存在差异，浸润性导管癌、三阴性肿瘤和HER2阴性肿瘤比浸润性小叶癌显示更高的基线期摄取。Groheux等[14]发现，最大标准摄入值(SUVmax)和总病变糖酵解(TLG)的变化率是用于评价三阴性和ER受体阳性、HER2阴性乳腺癌的最佳定量指标，NAC两周期后的SUVmax是评估HER2阳性乳腺癌的最佳指标。

专门的高分辨率正电子发射乳腺成像(PEM)是一种新型的分子成像模式，其对于乳腺癌的检出率具有高敏感度(87%)和特异性(85%)，术前检查中，PEM相比MRI检查具有更高的灵敏度和特异度[15]。目前尚没有关于在接受NAC的患者中使用PEM的文献报道。PET/MRI是一种多模态成像模式，但尚未良好的应用在乳腺癌研究中，它可以反映PET/CT的葡萄糖代谢情况及提供MRI图像相关信息及扩散加权参数等。

4 分子成像

99mTc-MIBI扫描是另一种用于乳腺癌诊断和评估新辅化疗反应的功能成像模式。乳腺癌患者肿瘤血管的生成及癌细胞线粒体浓度的增高会导致99mTc-MIBI的蓄积。99mTc-MIBI扫描对乳腺癌诊断总体的灵敏度和特异度为83%和85%，对于可触及肿块的敏感性和特异性为87%和86%，对于不可触及肿块的灵敏度及特异度分别为59%和89%[16]。但核素显像空间分辨率较差，无法可靠的检测小于1 cm的病变，限制了其广泛的临床应用。配置第一代单头闪烁检测器的乳腺核素成像系统被称为乳腺专用伽马显像(BSGI)，配有第二代双头直接转换半导体检测器的被称为乳腺分子成像。BSGI检测乳腺癌的灵敏度为95%，特异度为80%，检测亚厘米级病变的灵敏度为84%。总体而言，BSGI用于诊断乳腺癌与MRI相比，具有相似的灵敏度(88%～95%vs. 89%～98%)，但BSGI具有更高的特异度(74%～90%vs. 40%～65%)[17]。核素显像预测NAC反应的灵敏度与特异度为86%和69%，预测pCR的灵敏度和特异度分别为86%和67%[18]，使用BSGI可提高其诊断效能，但目前关于其在NAC评估中使用的报道很少。比较BSGI与MRI的诊断效能，BSGI的灵敏度和特异度为74%和72%，与MRI相近(82%和72%)；BSGI及MRI均明显低估Luminal亚型患者的残余肿瘤大小；MRI预估HER2亚型残余肿瘤大小同样较低。对于三阴性患者，BSGI和MRI都能较准确评估肿块大小[19]。Mitchell等[20]评估乳腺分子成像预测NAC早期反应的能力，研究显示其预估经手术证实的残余肿瘤诊断率为89.5%，灵敏度为92.3%，特异度为83.3%。对比传统成像方式，乳腺分子成像预估NAC后残余肿瘤大小与病理结果具有良好相关性。这种成像方式用于评估NAC反应的效能仍需要前瞻性研究来验证。如果乳腺分子成像能够精准的评估和预测乳腺癌患者的NAC反应，那么它可明确减低患者的治疗成本。

5 新型超声成像

乳腺弹性成像除了通过超声评估肿瘤的形态特征和血管分布之外，还可客观地评估肿瘤的硬度。Hayashi等[21]发现低弹性肿瘤的pCR率统计学上显著高于高弹性肿瘤，并且表明弹性成像能够预测NAC反应。Evans等[22]研究显示，剪切波弹性成像测量的治疗前肿块硬度与侵袭性导管癌NAC病理学有效具有统计学关联。Jing等[23]发现化疗有效组在NAC两周期后，肿瘤硬度显著降低，而无效组其硬度变化无统计学差异。

超声造影能检测到常规超声检查不可见的肿瘤无液化中心坏死区，并在NAC中定量评估肿瘤血流变化情况，血液灌注变化与NAC疗效之间高度相关。超声造影预测NAC后pCR的灵敏度，特异度，PPV和NPV分别为80%，98%，88.9%和96%[24]。Amioka等[25]研究发现，超声造影比FDG-PET/CT的特异度和准确度更高(78%vs. 53%和84%vs. 70%)。超声造影的灵敏度在统计学上显著高于MRI(96%vs. 70%)。超声造影成本较低，可行床旁检查，副作用很少，没有放射线暴露及肾毒性的风险。

定量超声是一种能够检测组织反向射频的超声射频信号的组织表征技术，可通过监测治疗早期肿瘤细胞的凋亡来反映NAC的有效性。漫射光谱成像技术是一种基于组织的血液动力学可视化状态下的一种近红外光学成像技术，能够反映组织微血管的状态，NAC期间，该技术测量水和脂质含量的变化已被证实与化疗有效相关。定量超声和漫射光谱成像参数对于判断NAC一周期后的病理反应具有统计学意义[26]。定量超声和漫射光谱成像都是无创检查，高性价比，并且可提供关于代谢、生理特征和生物活性等相关功能信息，但其应用于NAC疗效的预测及监测仍需要进一步研究。

经活检证实腋窝淋巴结转移的患者接受NAC后，约40%～75%的患者可达到腋窝pCR[27]。因此，NAC前后的腋窝成像可能会影响疾病管理。超声检查腋窝淋巴结快速、无创、廉价。超声诊断腋窝淋巴结转移的总体灵敏度和特异度分别为82%(68%～92%)和96%(80%～97%)，超声引导下活检可将特异性提高到100%[28]。Alvarado等[29]表明，NAC后腋窝淋巴结的正常超声形态学特征与高pCR率相关。

6 小结与展望

影像学逐渐由解剖成像转变成功能成像，基于细胞、分子及代谢水平分析的功能成像已成为发展趋势。乳腺X线摄影、超声检查的常规乳腺成像方式仍然是接受NAC患者随访的标准。DCE-MRI对预测治疗反应和评估残留疾病具有优越性。较新的MRI序列，如使用单b值及多b值的DWI序列以及使用纹理分析和定量动态对比度测量等方法，在预测化疗反应方面比较有前途。PET/MRI模式可在某种程度上克服FDG PET/CT的局限性。乳腺分子成像是另一种成本较低的功能成像模式，其显示出与MRI相似的灵敏度，并且可能具有优异的特异性。但仍需要进一步的前瞻性研究来验证这种模式评估NAC反应的可行性。新型超声成像模式在乳腺癌NAC评估的应用还在研究当中。

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