早期非小细胞肺癌立体定向放疗的相关研究

孙明亮 徐建宇 综述 徐向英 审校

立体定向放射治疗(Stereotactic radiotherapy，SRT)是利用现代精准放疗设备将空间内的多束射线源(包括X或γ射线)聚集在肿瘤病灶以达到陡峭的剂量梯度，实现高精度的定位和高剂量的分割照射，在降低正常组织受照射的同时增加肿瘤靶区剂量，并缩短治疗疗程，从而有效提高局控率，是不良反应轻的一种放射治疗技术[1]。相比传统放疗，SRT具有诸多优势：(1)利用4D-CT扫描技术计算呼吸循环过程中靶区移动范围；(2)采用多野照射(一般为7～11野，或者更多)，治疗次数少(多为3～8次)；(3)靶区内剂量梯度变化大，靶区边缘剂量陡峭。由于正常组织剂量的限制，常规放疗技术治疗早期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)的局控率仅为50%，而SRT可达到90%以上，且不增加放疗损伤。近年来，国内外学者大量报道关于SRT技术在早期NSCLC治疗中的临床应用[2-3]，本文结合相关研究，就SRT技术在早期NSCLC治疗中的应用价值进行系统综述，以期为临床合理应用该技术提供参考。

1 立体定向放射治疗的剂量研究

立体定向放射治疗技术治疗早期NSCLC的剂量分割方式在不同国家地区均不相同，美国常采用60 Gy/3次，日本为48～50 Gy/4次[4-5]，MDACC采用34 Gy/1次～70 Gy/10次，国内多采用50 Gy/4次的剂量分割。在不同临床研究报道中，SRT技术治疗早期NSCLC采用的剂量分割尚无统一标准，多数根据患者的全身状态、基础肺功能、靶区距胸壁距离、靶区大小等适当调整剂量分割。研究显示无论采用何种剂量分割模式，临床上普遍要求等效生物学剂量(Biological equivalent dose，BED)超过100 Gy[6-7]。当BED大于100 Gy时，肿瘤局控率可达到90%以上，但BED也并非越高越好，而是要选择合适的剂量，需要权衡肿瘤局控率和放疗损伤之间的利弊。单中心大样本的剂量爬坡试验是确定最佳剂量分割的有效手段，放射肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)0813实验正在进行SRT在早期NSCLC治疗中的剂量爬坡试验，目前结果尚未公布，我们期待该研究能够指导临床制定更科学合理的剂量分割方案。

2 早期不能手术NSCLC的SRT研究

2.1 早期不能手术周围型NSCLC的SRT研究

目前治疗早期NSCLC的常规手段为肺叶切除及行纵隔淋巴结取样术，术后5年总生存率(Overall survival，OS)为60%～70%[8]。对于因高龄及合并内科疾病而不能耐受手术的早期NSCLC，2014年NCCN指南建议首选SRT，其3年、5年肿瘤局控率(Local control rate，LCR)分别达到了93%和87.6%[9-10]。当前临床应用SRT技术最多的是肿瘤直径小于3 cm的周围型NSCLC，其良好的疗效及安全性已反复得到临床证实。Taremi等[11]报道了108例早期不能手术的NSCLC(肿瘤直径平均2.4 cm)，接受48～60 Gy/4～10次的照射剂量，4年LCR、OS分别为89%和77%，且放疗相关性损伤较小。夏廷毅等[12]报道了34例接受SRT的Ⅰ期及Ⅱ期周围型NSCLC患者，计划靶区(Planning target volume，PTV)边缘总剂量50%剂量曲线为50 Gy，70 Gy，剂量曲线覆盖肿瘤靶区(Gross tumor volume，GTV)的90%以上，3年LCR、OS分别为95%和91%。由于不同临床研究中患者的入组条件、放疗设备、照射剂量等均不相同，因此所报道的肿瘤局控率和生存率亦有差异，但总体上SRT技术对于不能手术的早期周围型NSCLC是一种成熟有效的治疗手段。

肿瘤直径大小影响SRT治疗早期周围型NSCLC的治疗效果。AJCC要求在应用SRT技术时，肿瘤直径≤3 cm，临床上一般不超过5 cm。随着肿瘤直径增大，LCR也随着下降，导致局部失败率(Local failure rate，LFR)及远处转移率(Distant metastasis，DM)均明显升高。Neal等[13]报道了40例早期周围型NSCLC病例(T1期、T2期分别为27例和13例)，平均剂量60 Gy/3～5次，T1、T2期患者2年LCR、OS分别90%、70%和60%、35%，平均无复发生存时间分别为30.6和20.5个月。意大利的一项报道[14]显示196例早期NSCLC病例，照射剂量为48～60 Gy/3～8次，亚组分析显示IA期患者的无疾病生存期(Progression-free survive，PFS)及OS均明显优于IB期患者。因此对于IB期周围型NSCLC患者，接受SRT技术治疗后还应考虑辅助给予手术、化疗及靶向治疗等手段以降低局部复发及远处转移的发生率。

2.2 早期不能手术中央型NSCLC的SRT研究

不同研究对于早期中央型NSCLC的定义均不一致，RTOG0813定义为肿瘤在各个方向上距支气管树、大血管、神经、心包等重要结构2 cm以内及PTV临近纵隔胸膜。而RTOG0236定义为肿瘤临近近端支气管树2 cm内(包括隆突、左右主支气管及支气管树至二级分叉)。Haasbeek等[15]发现多数SRT技术治疗早期NSCLC的相关报道中，均排除肿瘤临近支气管及大血管的病例，肿瘤距纵隔危及器官过近，接受SRT后可能导致严重的放疗相关性损伤。由于无统一定义，导致患者入组标准不同，且放疗剂量也存在差别，使得不同报道中关于SRT在早期中央型NSCLC的临床疗效及放疗毒性均不相同。

近年来随着研究的深入，发现SRT技术治疗早期周围型NSCLC的常规剂量分割(20 Gy×3次)并不适用于中央型。印第安纳大学报道了70例早期NSCLC，接受60～66 Gy/3次照射剂量，2年严重不良反应发生率中央型约是周围型的3倍(27.3%vs.10.4%)[16]。SRT技术在早期中央型NSCLC应用的关键是掌握合适的剂量分割，研究显示[17]通过降低单次剂量和增加治疗次数，SRT是安全有效的。Ankit等[18]统计了125例早期中央型NSCLC，接受45～50 Gy/4～5次的剂量照射，中位随访时间17.4个月，2年LFR、OS分别为21%和64%，并未出现明显放疗相关性损伤。因此，SRT技术在早期中央型NSCLC中的应用是安全有效的，但仍需进一步深入研究。

3 早期可手术NSCLC的SRT研究

随着SRT技术逐渐凸显出其巨大的优势，近年来国内外学者大量报道SRT与手术在治疗早期可切除NSCLC的临床疗效对比研究[19-20]。2015年Chang等[21]报道关于SRT与手术治疗早期NSCLC的Ⅱ期临床试验，共入组58例患者(SRT组31例，手术组27例)，中位随访时间40个月，SRT组、手术组3年OS分别为95%和79%，该研究结果显示出SRT技术的巨大应用前景。国内王建东等[22]统计了接受SRT与胸腔镜下切除的早期NSCLC，5年OS分别为58.9%和75.6%，但以年龄和可手术程度矫正后发现，两者并无统计学差异。在SRT的远期治疗效果方面，2017年Sun等[23]研究显示，共入组65例患者，剂量为50 Gy/4次，5年、7年PFS分别为49.5%和38.2%，OS分别为55.7%和47.5%，但长期随访发现有12例(18.5%)患者出现肺第二原发癌(Second primary lung cancer，SPLC)。虽然大量研究结果显示SRT的局控率及远期生存率并不亚于手术切除，但这些研究均存在入组病例少、随访时间短，缺乏多中心大样本临床随机对照等问题。因此，虽然SRT技术治疗早期可手术NSCLC的疗效是肯定的，但其与手术治疗的比较优势有待继续研究，且SRT是否会引起患者远期出现SPLC的风险，有待于进一步研究。

大量关于SRT技术治疗早期NSCLC的研究均存在部分入组患者因自身原因无法耐受穿刺而无法明确病理类型的问题，且所有患者在SRT治疗前的临床分期依赖于PET-CT。对于那些治疗前纵隔淋巴结PET-CT检查怀疑阳性的患者，选择接受SRT前，有必要行纵隔镜淋巴活检术以明确临床分期。PET-CT检查的准确性将影响患者的临床分期及后续治疗，王烽等[24]报道PET-CT显像对周围型肺癌N分期诊断的准确度、阴性预测值、阳性预测值为85.3%、93.8%及77.8%。因此，对于治疗前纵隔淋巴结经PET-CT检查阴性，但术后淋巴结清扫后阳性的患者，SRT技术仍有其局限性。

4 早期NSCLC的SRT不良反应

4.1 早期周围型NSCLC的SRT不良反应

立体定向放疗技术治疗早期周围型NSCLC总体上是安全有效的，但对于靶区接近胸壁的肿瘤，则可引起胸壁疼痛，严重者可出现肋骨骨折等放疗损伤。Atsushi等[25]报道177例早期NSCLC病例(155例靶区接近胸壁)，剂量为48～70 Gy/4～10次，胸壁疼痛及肋骨骨折的发生率分别达25.4%和23.2%，随着肿瘤靶区临近胸壁，发生胸壁损伤的风险会明显升高。目前临床上均要求胸壁V30不超过30 cm3。但通过改变剂量分割，可以降低SRT后胸壁损伤的发生，Jumeau等[26]报道361例早期周围型NSCLC，接受20 Gy/3次剂量照射，当胸壁V30>30 cm3时，在BED相同的情况下，增加放疗次数，降低单次剂量，可以降低胸壁损伤的发生，且对肿瘤局控率并无显著影响。因此，SRT技术治疗早期周围型NSCLC时，要注意严格保护胸壁，可以通过改变剂量分割以降低胸壁损伤的发生。

4.2 早期中央型NSCLC的SRT不良反应

由于靶区临近纵隔重要器官，SRT技术治疗早期中央型NSCLC可能会引起严重的放疗相关性损伤[27-28]。因此相比周围型NSCLC，早期中央型NSCLC开展SRT技术更为谨慎。靶区边缘临近支气管的早期肺癌，接受SRT后可能会导致致命性咯血和严重呼吸困难等症状。Li等[29]报道了82例早期中央型NSCLC，其中1例靶区接近气管的患者死于咳血。目前临床上对于靠近大血管、气管的肿瘤，仍不建议采用SRT技术。放射性肺炎是SRT的又一常见放疗相关性损伤，对于那些高龄及长期吸烟的患者，Ⅱ°以上的放射性肺炎可能严重影响患者的预后及生活质量。Mou等[30]报道接受SRT的142例早期中央型NSCLC患者，Ⅲ°以上放射性肺炎发生率为14%。因此，虽然SRT技术可以应用于早期中央型NSCLC，但仍需注意保护危及器官，避免严重放疗毒性的发生。

5 小结与展望

早期不能手术的周围型NSCLC应用SRT技术可以取得较高的肿瘤局控率，但对于早期中央型NSCLC，虽然可以开展SRT技术，但如何准确定义“中央型”及明确安全有效的剂量分割仍有待继续研究。当前早期可手术NSCLC治疗中，SRT达到了较好的治疗效果，但仍然无法替代手术治疗，尚需进一步的大样本临床随机对照研究。随着SRT技术的不断进步，相信其在提高早期NSCLC的临床疗效、降低不良反应、探索最优剂量分割方面将会取得更大进展。

1 徐向英，曲雅勤，伍刚，等.肿瘤放射治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2017：190.

2 Shaverdian N，Wang PC，Steinberg M，et al.The patient′s perspective on stereotactic body radiation therapyvs. surgery for treatment of early stage non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2015，90(2)：230-233.

3 Turzer M，Brustugun OT，Waldeland E，et al.Stereotactic body radiation therapy is effective and safe in patients with early-stage non-small cell lung cancer with low performance status and severe comorbidity[J].Case Rep Oncol，2011，4(1)：25-34.

4 Timmerman RD，Park C，Kavanagh BD，et al.The North American experience with stereotactic body radiation therapy in non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2007，2(7)：101-112.

5 Ueki N，Matsuo Y，Shibuya K，et al.Differences in the dose-volume metrics with heterogeneity correction status and its influence on local control in stereotactic body radiation therapy for lung cancer[J].J Radiat Res，2012，54(2)：337-343.

6 Onishi H，Araki T.Stereotactic body radiation therapy for stage I non-small-cell lung cancer：A historical overview of clinical studies[J].Jpn J Clin Oncol，2013，43(4)：345-350.

7 Factor OB，Vu CC，Schneider JG，et al.Stereotactic body radiation therapy for stage I non-small cell lung cancer：A small academic hospital experience[J].Front Oncol，2014，4：287-298.

8 Janssen-Heijnen MLG，Maas HAAM，Houterman S，et al.Comorbidity in older surgical cancer patients：Influence on patient care and outcome[J].Eur J Cancer，2007，43(15)：2179-2193.

9 Lagerwaard FJ，Verstegen NE，Haasbeek CJA，et al.Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy in patients with potentially operable stage I non-small cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(1)：348-353.

10 Lischalk JW，Woo SM，Kataria S，et al.Long-term outcomes of stereotactic body radiation therapy with fiducial tracking for in operable stage I non-small cell lung cancer[J].J Radiat Oncol，2016，5(4)：379-387.

11 Taremi M，Hope A，Dahele M，et al.Stereotactic body radiotherapy for medically inoperable lung cancer：prospective，single-center study of 108 consecutive patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82(2)：967-973.

12 夏廷毅，李宏奇，王颖杰，等.全身γ刀治疗不能手术Ⅰ和Ⅱ期非小细胞肺癌的临床结果[J].中华放射肿瘤学杂志，2007，16(2)：91-97.

13 Dunlap NE，Larner JM，Read PW，et al.Size matters：a comparison of T1 and T2 peripheral non-small-cell lung cancers treated with stereotactic body radiation therapy[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2010，140(3)：583-589.

14 Ricardi U，Frezza G，Filippi AR，et al.Stereotactic ablative radiotherapy for stage I histologically proven non-small cell lung cancer：an Italian multicenter observational study[J].Lung Cancer，2014，84(3)：248-253.

15 Haasbeek CJ，Lagerwaard FJ，Slotman BJ，et al.Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early-stage lung cancer[J].J Thorac Oncol，2011，6(12)：2036-2043.

16 Fakiris AJ，Mcgarry RC，Yiannoutsos CT，et al.Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung carcinoma：four-year results of a prospective phase II study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75(3)：677-682.

17 Davis JN，Medbery C，Sharma S，et al.Stereotactic body radiotherapy for centrally located early-stage non-small cell lung cancer or lung metastases from the research patient registry[J].Radiat Oncol，2015，10(1)：113-114.

18 Modh A，Rimner A，Williams E，et al.Local control and toxicity in a large cohort of central lung tumors treated with stereotactic body radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90(5)：1168-1176.

19 Wang P，Zhang D，Guo XG，et al.A propensity-matched analysis of surgery and stereotactic body radiotherapy for early stage non-small cell lung cancer in the elderly：[J].Medicine，2016，95(52)：127-132.

20 Port J L，Parashar B，Osakwe N，et al.A propensity-matched analysis of wedge resection and stereotactic body radiotherapy for early stage lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2014，98(4)：1152-1159.

21 Chang JY，Senan S，Paul MA，et al.Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer：a pooled analysis of two randomised trials[J].Lancet Oncol，2015，16(6)：630-637.

22 王建东，左占杰，张洪波，等.电视辅助胸腔镜手术和体部立体定向放疗治疗早期非小细胞肺癌的临床疗效比较[J].中国肺癌杂志，2016，19(3)：136-146.

23 Sun B，Brooks ED，Komaki RU，et al.7‐year follow-up after stereotactic ablative radiotherapy for patients with stage I non‐small cell lung cancer：Results of a phase 2 clinical trial[J].Cancer，2017，123(16)：3031-3039.

24 王烽，田锋，佟玉筠，等.PET-CT在周围型非小细胞肺癌N分期及淋巴结清扫中的价值[J].中华临床医师杂志(电子版)，2013，7(2)：609-612.

25 Nambu A，Onishi H，Aoki S，et al.Rib fracture after stereotactic radiotherapy on follow-up thin-section computed tomography in 177 primary lung cancer patients[J].Radiat Oncol，2011，6(1)：1-9.

26 Jumeau R，Filion É，Bahig H，et al.A dosimetric parameter to limit chest wall toxicity in SABR of NSCLC[J].Br J Radiol，2017，90(1075)：196-197.

27 Nishimura S，Takeda A，Sanuki N，et al.Toxicities of organs at risk in the mediastinal and hilar regions following stereotactic body radiotherapy for centrally located lung tumors[J].J Thorac Oncol，2014，9(9)：1370-1376.

28 Stauder MC，Macdonald OK，Olivier KR，et al.Early pulmonary toxicity following lung stereotactic body radiation therapy delivered in consecutive daily fractions[J].Radiother Oncol，2011，99(2)：166-171.

29 Li Q，Swanick CW，Allen PK，et al.Stereotactic ablative radiotherapy(SABR)using 70 Gy in 10 fractions for non-small cell lung cancer：exploration of clinical indications[J].Radiother Oncol，2014，112(2)：256-261.

30 Mou B，Merrell KW，Owen DA，et al.Stereotactic body radiation therapy for central lung tumors：outcomes and toxicity：treatment toxicity[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，90(5)：80-81.