尼曼-皮克病1例并文献复习

张海涛，郭紫瑶（哈尔滨医科大学附属第二医院儿内科，黑龙江 哈尔滨 150086）

尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease，NPD）为先天性糖脂代谢紊乱性疾病［1］，是一组由于鞘磷脂沉积导致的溶酶体脂质贮积病，为罕见的常染色体隐性遗传病。现报道1例本院诊治的尼曼-皮克病患者的临床病例，并进行相关的文献复习。

1 病历资料

患者男性，5岁，因“发现腹部膨隆2年”于2018年4月10日来哈尔滨医科大学附属第二医院就诊。患者家长于2年前开始发现患儿腹部膨隆，无其他不适，未予以重视，近期患儿体检时发现肝脾大。为求进一步明确诊治来本院就诊。既往体健，父母非近亲结婚，无家族遗传病史。查体：一般状态良好，身高108 cm，体重16 kg，发育正常，营养中等，智力正常，周身皮肤无皮疹及出血点，巩膜无黄染，结膜无苍白，口唇红润，双侧颈部可触及数枚黄豆粒大小淋巴结，活动度良好。双肺呼吸音清晰，心音有力，节律整齐，未闻及杂音。腹部膨隆，触诊肝肋下3 cm，质韧，无触痛，脾脏第Ⅰ线8 cm，第Ⅱ线11.5 cm，第Ⅲ线+3 cm，质韧，无压痛。肛门及外生殖器未见异常。四肢肌力、肌张力正常，病理反射阴性。辅助检查：血常规：白细胞4.6×109/L、中性粒细胞数1.8×109/L、血红蛋白107 g/L、血小板计数315×109/L。生化全项、生长激素、同型半胱氨酸、维生素D、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor-1，IGF-1）、凝血功能及铜蓝蛋白检测正常，EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA阴性，血、尿有机酸氨基酸分析正常。染色体核型（46，XY）。胸片显示：双肺纹理增强，心脏超声及垂体核磁正常。腹部彩超提示肝轻度肿大，脾重度肿大声像图。骨髓像分析：骨髓增生活跃，可见泡沫细胞、NPD基因检测结果：SMPD1外显子1和外显子2分别发现C.4- 7delC和C.995C＞A（Pro332His）改变。临床确定诊断为NPD，建议患者直系家属进行SMPD1基因检测，明确发病风险，家长拒绝，自动出院。

2 讨 论

NPD属于常染色体隐性遗传病，是由于鞘磷脂酶基因突变引起溶酶体内神经鞘磷脂异常贮积在单核-巨噬细胞系统和其他系统所导致的一种罕见疾病。临床表现多样，以进行性肝脾肿大，中枢神经系统退行性变多见。

NPD由Niemann于1914年报道，1922年Pick详细描述了其组织病理形态。1958年，Croker根据发病年龄及组织器官中鞘磷脂的贮积水平，将NPD分为四型，发病率为（0.5 ～ 1.0）/10万，多见于中东、西欧、北美等地区。亚洲人发病率低，近些年随着基因诊断技术的广泛开展，报道病例逐渐增多［2］。既往将该病分为五型，即A、B、C、D、E型。A型又称婴儿型，最常见，该型发病早，起病急，患儿多于婴幼儿期死亡，主要表现为精神、运动发育迟缓，大量鞘磷脂沉积于神经系统和内脏，因此又称为急性神经型。B型又称内脏型，多于生后3年起病，表现为缓慢进行性肝脾肿大、肝功能损伤，最终可导致肝脏衰竭，但无神经系统受累，且患儿智力可正常，病情明显轻于A型。C型又称慢性神经型或幼年型，婴幼儿期即出现肝脾肿大，6岁左右开始出现神经系统表现，呈慢性退行性改变，垂直性核上性眼肌麻痹是本型的特征性改变。D型又称Nova-Scotia型，与C型具有等位的基因缺陷，但病程较C型缓慢，被认为是一种具有加拿大Nova-Scotia血统的患者类型。E型又称成人非神经型，此型极少见，隐匿起病且症状轻，以肝脾肿大为首发症状，不伴有神经系统症状。现根据致病基因及发生机制不同，分为A、B、C型：SMPD1基因突变导致酸性鞘磷脂酶缺陷，引起A、B及中间型表现。NPC1和NPC2基因突变导致胆固醇转运及吞噬障碍，引起C型表现。D型（Nova Scotia型）被证实为NPC1突变导致的一类亚型，不再作为一独立类型命名［3］。

在临床表现上，A型表现相对严重且比较一致，早期即可出现中枢神经系统退行性改变。病情进展迅速，除肝脾极度增大外，神经系统症状出现亦较早，6个月龄时便可出现精神运动发育衰退征象，并可见眼底黄斑部位樱红斑，最终极度消瘦呈恶病质状态，大多在3岁左右死亡。B型进展缓慢，发病较A型稍晚，内脏受累严重，累及中枢神经系统者较少见，脾脏增大常见，然后出现肝脏增大，肝功能受损情况较少见。患儿可出现身材矮小，并且易发生感染，但一般不影响寿命。中间型临床表现介于A、B型之间。C型临床表现差异很大，目前研究及报道最多，多表现为广泛内脏受累的非特异性症状，可出现黄疸消退时间延长、肝脾肿大、间质性肺病或伴有肌张力减低和精神运动发育迟滞［4］。

儿童NPD的诊断主要依据第7版《诸福堂实用儿科学》提供的诊断标准，包括：① 肝脾肿大；② 有或无神经系统损害；③ 其他系统表现：眼底樱桃红斑，外周围血淋巴细胞和单核细胞浆有空泡，胸部X线可见肺部呈粟粒样或网状浸润；④ 骨髓检查可找到泡沫细胞；⑤ 基因检测；⑥ 条件准许可做神经鞘磷脂酶活性测定，尿神经鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴结活检证实［3］。其中骨髓检查、肝脾或淋巴结活检，神经鞘磷脂酶测定是NPD主要的诊断方法［5］。近年来，随着基因检测的普及，基因检测已成为诊断A、B和C型NPD的金标准［6-12］。

NPD患者以腹部膨隆为主要表现，无神经系统受损表现，体检及超声提示肝脾肿大，尤以脾肿大更明显。因本院实验室条件有限，不能进行神经鞘磷脂酶活性测定，但骨髓像分析可见泡沫细胞，高度提示NPD。故进一步完善相关基因检测，SMPD1外显子1C.4 - 7delC编码突变，外显子2C.995C＞A（Pro332His）错义突变，结合患者病史及体征，最终确诊为B型NPD。

目前对于NPD除对症治疗外，尚无特殊治疗方法。脾切除适用于非神经型NPD有脾功亢进者，可使血象改变，但不能缓解疾病进展。对于继发引起肝衰竭的成人患者，有报道可以改善其临床症状及生活质量。造血干细胞移植治疗NPD亦有成功的报道，减缓了疾病进展，肝脾回缩，但鼠NPD模型研究提示造血干细胞移植对神经系统症状改变不明显［13］。近年来，已开始应用美格鲁特改善儿童及成人尼曼-匹克C型患者的神经功能［14］。针对B型NPD的治疗方法正在探索中。