代谢综合征与肝移植的研究进展

包玉娟，左祥荣（南京医科大学第一附属医院重症医学科，江苏 南京 210029）

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）为一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病与心脑血管疾病的重要危险因素，在普通人群中的发病率逐年升高，目前已成为临床医师关注的热点。既往MS对肝移植的影响并没有得到重视，然而，随着外科技术水平的提高及麻醉、重症监护、免疫抑制剂的进步，肝移植受体的适应人群不断扩大，移植后生存率不断提高，无论是肝移植术前MS还是肝移植术后代谢综合征（post liver transplantation metabolic syndrome，PTMS）发生率均明显增加，而且都对肝移植受体的生存质量具有重要影响，因而逐渐受到临床医生的重视。本文就此进行综述，以期为临床肝移植的优化管理提供参考。

1 MS的定义与危害

MS是肥胖、高血压、糖和血脂代谢异常等多种危险因素在个体内共同作用的结果。自1998年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对MS首次定义以来，MS的诊断标准已修订多次，但几十年来一直没有统一标准。临床最常用的MS诊断标准是由2001年美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南（NCEP-ATP Ⅲ）提出的，该诊断标准简单且易于记忆和运用。2005年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）颁布了第一个全球统一定义，强调了中心性肥胖在MS中的核心地位。为了便于研究和学术交流，2009年IDF和国际心肺血液研究所（National Heart Lung and Blood Institute，NHLBI）、美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）等六家学术机构联合发布了相对统一的MS诊断标准，使得世界范围内对代谢综合征的定义达成了新的共识。

MS是一种全球性健康问题，据估计全球发病率约为25%并且有逐渐增加的趋势［1］。在美国的发病率则高达33%［2］。MS是全世界公认的导致心血管事件和心血管疾病相关死亡的危险因素之一，而且MS也显著增加心脏和非心脏手术患者围术期间的心血管、肺部、肾脏不良事件以及切口感染等并发症，导致患者医疗费用增加，住院时间延长［3］。因此，临床医师需要充分认识MS，做好MS的管理。

2 肝移植术前代谢综合征

2.1 肝移植术前MS的发生率：过去认为终末期肝病患者常常处于严重营养不良状态，MS发生率很低，加上术前准确诊断MS比较困难，所以没有引起足够重视。2011年，Laish等［4］报道从1991年1月— 2007年12月，252例肝移植前受体，采用ATP Ⅲ诊断标准，MS发病率为5.4%。Iadevaia等［5］发现从1990 — 2010年，MS在术前肝移植受体中的发生率仅为6%。但事实上，肝移植受体移植前MS发生率逐年增加，Fussner等［6］研究发现，从1999 —2004年，肝移植受体MS的发生率从8%增加到22%。近年来，多项研究发现MS在肝移植受体移植术前的发生率为14.7～16.7%［7］。而最新来自美国加州大学洛杉矶分校的数据表明，MS在肝移植受体移植前的发病率可高达29.4%［8］，不仅欧美国家MS的发生率高，而且亚洲地区的发生率也明显升高。新加坡地区报道MS在亚洲肝移植受体术前的发生率高达18.9%［9］。

肝移植受体移植前MS发生率增加的原因主要与以下因素有关：① MS在普通人群中发病率增加；② 随着移植技术水平的不断提高，肝移植适应人群和适应证不断扩大，越来越多的老年患者能够接受肝脏移植术，而老年患者容易合并高血压、糖尿病等慢性疾病，MS的发生率高；③ 非酒精性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）发病率增加，越来越多的NAFLD患者接受肝移植，而NAFLD是MS在肝脏的表现［10］。

2.2 移植前代谢综合征对肝移植受体的影响：MS增加非移植患者心血管相关病死率和全因病死率［11］。而心血管事件也是肝移植术后尤其是围术期常见的并发症，大多数心血管事件（70%）发生在围术期，并且在移植受体总体病死率中有50%与心血管事件发生有关［12］，尽管导致肝移植受体发生心血管事件的原因很多，但是受体术前的基础状况尤其是慢性合并症与围术期心血管事件的发生密切相关。研究人员通过对美国加州大学洛杉矶分校医学中心842例首次接受肝移植的成人受体的多因素回顾性分析发现，移植前MS是肝移植受体围术期间新发心房颤动的独立危险因素［8］。PTMS是肝移植术后常见的并发症，与心血管事件密切相关［5］。研究表明移植前合并MS及其代谢组分（高血压、糖尿病）和移植后应用免疫抑制剂是PTMS发生的独立危险因素［9］。因此，应当提高对肝移植前MS的认识，加强管理，预防和减少相关并发症。

3 PTMS

3.1 PTMS的发生率：PTMS在肝移植术后早期的发生具有时效性。Lunati等［13］对84例肝移植受体随访1年发现，移植前MS的发生率为16.6%，移植术后3、6、12个月的发生率分别为32.1%、35.7%、39.5%。Fussner等［6］研究发现PTMS在移植后1年的发生率为38.8%，移植后3 ～ 5年发生率为44% ～45%。Iadevaia等［5］研究证实移植后1年为PTMS发病的高峰期。从这些研究中不难发现PTMS移植后12个月的发生率仅略低于移植后5年的发生率，这充分说明PTMS的发生率随移植生存时间延长逐步增长，3 ～ 5年后趋于稳定。

3.2 PTMS发生的影响因素

3.2.1 术前的影响因素

3.2.1.1 年龄：年龄是PTMS发生的独立危险因素［14］。随着年龄增长，胰岛细胞功能逐渐退化，糖代谢异常的发生率也逐渐增加。有研究显示移植时年龄＞45岁的受体发生肝移植术后糖尿病（post liver transplantation diabetes mellitus，PTDM）的风险是年龄≤45岁受体的2.528倍，受体年龄每增加10岁，发生PTDM的风险就增加1倍以上［15］。高龄也是肝移植术后高血压发生的独立危险因素［14］。

3.2.1.2 移植前的代谢异常：术前糖尿病和肥胖是预测PTMS发生的主要代谢因素。移植前空腹血糖每增加0.56 mmol/L，PTDM的风险增加 1倍［16］。多项研究表明体重指数＞30 kg/m2显著增加了肝移植术后高血压风险［17］。研究发现，超重或者肥胖的受体移植后仍超重或肥胖［18］。术前中心型肥胖比周围型肥胖受体术后更易发展为MS和心血管系统疾病（cardiovascular disease，CVD）［18］。术前存在任一MS的组成部分均与PTMS的发展独立相关。

3.2.1.3 移植前的其他影响因素：PTMS发生的术前影响因素还包括移植前丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染、基因及遗传的多态性、肝移植受体的移植适应证（包括酒精性或隐源性肝硬化）、种族、糖尿病家族史等。多项研究发现酒精性肝硬化、隐源性肝硬化、丙型病毒性肝炎肝硬化与PTMS的发生密切相关［4］。种族与PTMS的发展也密切相关，西班牙裔更易发生PTMS［19］，而中国人 PTMS 发生率相对较低［9］。Anastanio等［20］研究发现糖尿病家族史与PTMS的发生独立相关。

3.2.2 术后影响因素

3.2.2.1 免疫抑制药物：类固醇激素是PTDM发生的高风险因素，其主要通过促进糖原异生、减少葡萄糖消耗、增加胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等多方面机制升高血糖。类固醇激素提高乙酰辅酶A羧化酶活性，导致脂肪酸合成增多，从而导致高脂血症发生。类固醇激素主要通过引起肾脏血管收缩引起移植后高血压。

钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）主要通过减少胰岛素的合成、增加IR来诱导PTDM的发生、发展。First等［21］研究指出他克莫司和环孢素对移植受体糖代谢均有显著影响，而他克莫司影响更大。CNIs通过诱发全身动脉血管的收缩来促进肝移植术后高血压的发生。Jain等［22］比较了肝移植术后使用他克莫司和环孢素的受体高血压的发病情况，发现肝移植术后1个月环孢素组高血压发生率为60%，他克莫司组为17%，两组之间有显著差异，术后6年，环孢素组高血压发病率为21%，他克莫司组为4%，两组之间的差别具有统计学意义。免疫抑制剂的使用也是肝移植术后高脂血症发生的重要危险因素。相关研究显示，肝移植术后环孢素组高脂血症和高甘油三酯血症的发生率明显高于他克莫司组，分别为14%比5%、49%比 17%［23］。

3.2.2.2 其他影响因素：最近一项Meta分析发现无论移植前或移植后体重增加都是PTMS发生的重要危险因素，移植后血清肌酐和血红蛋白的变化对PTMS的发生无明显影响，移植时间的长短也不是引起PTMS发病的影响因素［11］。

3.3 PTMS对肝移植受体的影响

3.3.1 CVD：PTMS虽然不能直接导致肝移植受体病死率的增加，但可增加肝移植术后CVD等并发症的发生率，从而影响肝移植受体的生存率。Neal等［24］报道肝移植前CVD在肝移植受体中的发生率为6.9%，在肝移植后1年上升到11.5%。所有MS的组成部分都被认为是CVD发生的危险因素。糖尿病、高血压是肝移植术后CVD发病最重要的危险因素［12］。Laryea等［25］的研究证明存在PTMS的肝移植受体CVD发生率为30%，不存在PTMS的肝移植受体CVD发生率为8%。

3.3.2 NAFLD：NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）被认为是MS在肝脏的表现［10］。随着糖尿病、肥胖、MS在普通人群中发生率不断增加，NAFLD成为美国第二大肝移植适应证［26］。肝移植后NAFLD的发生率为18%～40%，NASH的发生率为9%～13%［10］。肝移植术后NAFLD的新发和复发与PTMS及其组分密切相关，且对肝移植受体的生存有显著影响［10］。NAFLD是肝移植术后CVD发生的独立危险因素［27］。PTMS还可通过促进NAFLD的发生影响移植物存活。肝移植术后NAFLD复发可能进展为终末期肝病并且需要再次移植［28］。60%的NASH患者在肝移植后1年内出现疾病复发，其主要危险因素是MS［29］。

3.3.3 复发性丙型肝炎：有研究发现IR和PTDM是肝移植后丙型肝炎患者肝脏发生纤维化的危险因素，因为IR影响抗病毒药物的病毒清除率［30］。然而有研究证实HCV是糖尿病发病的独立危险因素，而糖尿病又可作为HCV患者治疗失败的预测指标［31］。越来越多观点认为HCV感染是一种代谢性疾病而非简单的病毒感染。

3.3.4 慢性肾功能不全：MS在许多方面与肾功能的联系错综复杂。高血压可以认为是肾功能不全所引起，反之高血压又可引起肾功能不全，无论普通人群还是肝移植受体糖尿病都是发生肾功能不全的独立危险因素［32］。

3.4 肝移植受体MS的治疗进展：控制MS有助于减少肝移植受体围术期并发症，改善其长期生存质量。因此，对肝移植受体无论是术前MS还是PTMS都需要提高认识，尽可能做到早预防、早诊断、早治疗。对于肝移植受体高血压和糖尿病的治疗目前已相当成熟，而对于肝移植受体高脂血症和肥胖的治疗尚需不断探索。对于胆固醇和甘油三酯水平均升高的肝移植受体，首选他汀类药物［30］。因为他汀类药物还有抗氧化、抗炎、抑制血小板聚集、稳定斑块、抗血栓等作用［33］。安全性是临床医生对肝移植受体使用他汀类药物最大的担心。一项回顾性研究显示，肝移植术后使用他汀类药物，90%可达到目标血脂水平，对肝功能无明显影响［34］。胆固醇水平正常，存在高甘油三酯血症的肝移植受体，首选鱼油，因为鱼油对高甘油三酯血症治疗效果好，且副作用及药物相互作用较少［35］。鱼油也被证明具有抗炎、抗增殖特性以及具有改善肝脂肪变性作用［36］。对于肥胖的肝移植受体采取节食联合低强度体育锻炼等生活方式的干预可达到有效减重效果。而失代偿期肝硬化肥胖的肝移植受体大部分存在肌肉萎缩和营养不良，应以改善营养状况和肌肉质量为主，摄入高蛋白、高营养低热量食物更为有益，不可一味强调减重［37］。对于Ⅲ度肥胖及以上的肝移植受体生活方式的干预往往不能有效减重，而进行胃减容术一般可帮助这部分受体达到理想体重。有研究对20例在肝移植术前行腹腔镜袖状胃切除术的肝移植受体进行随访，发现术后12个月患者平均减重50%，所有患者BMI均＜35 kg/m2，其中7例在术后平均17个月进行肝移植，并未增加手术相关病死率［38］。但是对于失代偿期肝硬化的肝移植受体，胃减容术的死亡风险明显增加。一项回顾性研究发现进行胃减容术的3 888例肝硬化代偿期的患者与68例肝硬化失代偿期肝移植患者，失代偿期肝硬化患者术后病死率为16.9%，明显高于代偿期肝硬化患者为0.9%（P＜0.05）［39］。此外术后根据肝移植受体具体情况制定个体化免疫抑制方案对预防MS也起至关重要的作用。

4 小 结

总之，MS在肝移植受体中极其常见。移植前MS增加肝移植受体围术期的心血管事件，并且增加移植后PTMS的发生，而PTMS不仅可以增加受体CVD的发生从而影响其生存外，还会增加移植术后的NAFLD、NASH、复发性丙型肝炎、慢性肾功能不全等疾病的发生，从而严重影响受体的生活质量和预后。因此，对于肝移植受体中的MS，要提高认识，及早预防和诊治，加强管理，从而改善肝移植受体的生存质量。