肝脏疾病与精神神经系统紊乱的研究进展

孙雁，刘懿禾（天津市第一中心医院，天津 300192）

肝脏是一个负责许多生理过程的重要器官，包括蛋白质和凝血因子的合成，各种营养物质的代谢，胆汁的生成和排泄、解毒和免疫等等［1］。当肝脏功能受损后全身脏器的功能均会受影响，包括凝血异常［2］、静脉曲张出血、肌肉减少、肾功能障碍以及锥体束外的运动、认知功能受损、昏迷等神经精神系统的并发症。如果能够早期发现并治疗肝脏疾病，就可能减轻并发症的发展，但肝脏功能障碍往往缺乏早期信号。一些非特异的症状，如疲劳、人格改变、情绪障碍和记忆减退，可能出现在黄疸、腹腔积液、肝掌及蜘蛛痣等症状之前。具有这些症状的患者，一开始可能就诊于精神科医生。临床医生如能认识到精神神经系统紊乱和肝脏疾病的相关性，就可能发现潜在的肝脏疾病。本文针对不同类型肝脏疾病导致的精神神经系统紊乱进行综述并对其中具有共性的表现进行阐述。

1 不同类型的肝脏疾病引起的精神神经系统紊乱

1.1 丙型肝炎（丙肝）：丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是一种全身性疾病，除了肝脏以外的其他组织器官也受累。神经系统紊乱在慢性丙肝感染者中的发生率＞50%。其临床表现多样，中枢和外周神经系统都受累。与HCV感染相关的神经症状包括：脑血管事件、肝性脑病、脊髓炎、脑脊髓炎、认知缺失、抑郁、焦虑、疲乏等。这些症状似乎与肝病的严重程度没有明显的相关性。HCV感染伴有混合型冷球蛋白血症可以导致外周型运动及感觉神经疾病，并且HCV最近已经被证实是脑卒中的独立危险因素。HCV是一种亲神经性的单链RNA病毒，大脑是HCV病毒复制的合适场所。在志愿者的外周及中枢神经系统均发现过 HCV［3-4］。Radkowski等［5］的研究表明，在HCV感染跨血脑屏障的淋巴细胞后，病毒就可以在中枢神经系统中复制。HCV也感染神经胶质细胞和巨噬细胞，导致神经毒性细胞因子的释放和随后的神经元死亡。HCV是否会直接感染神经元目前还不清楚。除此之外，丙肝的常规治疗方法 —— 干扰素+利巴韦林也具有神经系统不良反应。ɑ-干扰素（interferon-ɑ，IFN-ɑ）会导致一系列的认知损害，包括积极性下降、淡漠、执行功能受损和记忆丧失。机制可能与前额叶皮质代谢减退、海马细胞的损害有关。IFN-ɑ也可能通过诱导吲哚胺-2，3-二氧酶而降低5-羟色胺，以及通过作用于白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）影响下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）轴等因素导致抑郁。由于诊断标准、工具及研究人群的不同，文献报道IFN导致抑郁的发生率为10%～50%［6-7］。利巴韦林的不良反应包括咳嗽、呼吸困难、瘙痒、皮疹、溶血性贫血、失眠、厌食、抑郁和致畸性。其他解释慢性HCV感染产生的神经精神系统紊乱的机制包括：感染细胞代谢途径的改变，神经递质传导通路的改变，自身免疫紊乱，大脑或全身感染等。IFN治疗后达到持续的病原学应答可以改善HCV感染引起的神经和精神紊乱。然而，还需要进一步的试验来评估HCV感染以及抗病毒治疗对精神神经紊乱的影响。

1.2 肝豆状核变性：肝豆状核变性在1912年由Wilson报道，故称Wilson病。是一种铜代谢障碍引起的常染色体隐性遗传病，特点是铜沉积于肝、脑和角膜等组织，引起急慢性肝损害、锥体外系症状及包括智力和记忆在内的多种神经心理学损害、K-F角膜环等病变。铜代谢障碍引起的神经系统变性可使整个神经系统受累，以豆状核、视丘、尾核、脑岛等受累为重，基底节区是Wilson病患者最常见的脑病变部位，基底节不仅被认为是皮质下的运动结构，而且还是程序性内隐性记忆及技能性学习的关键组织，其与前额叶皮质间具有密切联系。基底节区除有控制运动和姿势的作用外还与更为复杂的执行功能、情绪加工等神经心理学功能有密切关系。Wilson病的神经系统症状常见于20岁、30岁患者或更晚，而儿童则多见于6～10岁。临床表现包括震颤、协调动作差、不能完成精细动作、步态不稳、假性球麻痹（如发音困难、流涎、吞咽困难）等锥体外系症状，出现精神症状者可达38.2%［8］。由于精神症状的表现多种多样，与精神科的常见病类似，极易误诊，其中以情感障碍最多见，主要是抑郁、恐怖、强迫症、攻击性行为等，还有智力结构损伤、记忆功能损伤、执行功能缺陷、语言障碍、注意障碍等多种神经心理学的功能障碍。以精神症状为首发表现或治疗过程中出现严重精神症状的患者，常被误诊为精神分裂症、抑郁障碍，对患者的康复产生不利影响。因此，对于无明显诱因出现精神症状就诊的患者，尤其是青少年患者，如果经治疗迁延不愈，其他检查提示存在多脏器损害者，应考虑是否存在Wilson病早期病变的可能。目前，在精神症状的治疗方面，坚持正规驱铜用药，同时主张使用对锥体外系、肝肾功能影响小的抗精神剂，对于一些能配合治疗的患者，减少情绪刺激、给予适当的心理疏导。而对有攻击行为的躁狂型患者，口服、静脉抗精神剂无效时可考虑电休克等精神病专科治疗手段，以迅速控制症状。

1.3 慢性乙型肝炎患者的心理疾病和症状：慢性躯体疾病通常伴随着焦虑和抑郁，生理和心理因素以及社会和经济环境影响患者的生活质量。改善健康相关的生活质量（health-related quality of life，HRQOL）因此成为患者护理方面的主要问题。在过去的几年中，一些关于慢性肝病患者的HRQOL研究，包括丙肝病毒和乙肝病毒感染患者、非酒精性脂肪肝及淤胆型肝炎患者的研究发现，在肝纤维化、肝硬化阶段，HRQOL的评分在减少［9-15］。早期治疗阻止疾病的进展或行肝移植术可以改善HRQOL。尽管一些抗病毒药物在治疗期间可能会降低HRQOL，但是抗病毒治疗结束之后HRQOL会得到改善。

精神疾病和心理障碍（特别是焦虑和抑郁）在慢性乙肝患者中很普遍，其中青少年患者心理社会问题的研究尤其受到关注。Li等［16］将超过300例患慢性乙型肝炎的高中学生以及超过600例健康学生对比，使用症状清单-90（scl-90）。研究发现在患者中存在高水平的抑郁、焦虑和不稳定情绪状态。这些孩子的心理压力不仅影响自身的病情，也对其父母造成负面影响。随着疾病的加重，情绪状态更加低落。然而，乙肝患者可能比丙肝患者有更好的心理健康，这可能是由于丙型肝炎患者有更多的并发症，如干扰素治疗、酒精和非法药物滥用、可能更脆弱的性格等。

精神病院的患者更容易感染乙型肝炎。目前一个重要的研究领域是乙肝患者的人格特质是否与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 感染有关。免疫疗法、持续监视、对有心理障碍的患者及其家属的教育、减少住院时间等心理学干预及行为干预有助于减少精神障碍患者的感染率［17-20］。

1.4 自身免疫性肝病：自身免疫性肝病是由自身免疫介导的肝胆系统慢性疾病［21］。在自身免疫性肝病患者中，抑郁和焦虑是精神症状的主要因素。在一个对103例自身免疫性肝病且肝功能代偿期的门诊患者的单中心研究中，评估其HRQOL、抑郁、焦虑等症状［22］。其中，HRQOL用12项简式健康调查（SF-12）［23］，抑郁症状用9项抑郁症患者健康问卷（PHD- 9）评估［24-25］，焦虑症状使用广泛性焦虑障碍筛选（GAD-7）评估［26-27］。结果显示，10.8%的患者存在抑郁综合征，是普通人群5倍（P＜0.001），其中7例以前未诊断过心理问题，轻度焦虑发生率为8.3%，接近普通人群的2倍，严重焦虑发生率为4.2%，接近普通人群的4倍（P＝0.006），并且严重抑郁和焦虑的发生率高于肝硬化和活动性肝炎患者。与抑郁和焦虑的严重程度相关的主要因素为对肝脏疾病恶化的担忧，这可能需要适当的咨询和治疗。在原发性胆汁性肝硬化患者中，疲劳和瘙痒是降低HRQOL主要的决定因素［28-30］。

1.5 酒精性肝硬化：酒精会提高抑制性γ-氨基丁酸系统在整个大脑的活动性，引起肌肉放松、嗜睡、陶醉的感觉，减少焦虑和失眠。饮酒释放多巴胺，增加相关神经突触的活性，尤其是在伏隔核和腹侧被盖区，多巴胺的增效产生渴望和不受抑制的状态。饮酒也增强了阿片肽的释放（如β-内啡肽），这可能潜在导致对酒精的敏感和渴望。酒精通过促进肾上腺素、大麻酚受体、腺苷系统、乙酰胆碱、促肾上腺皮质激素的释放而导致压力释放。长期大量饮酒后突然戒酒可引起酒精戒断综合征，常见表现有戒断性癫痫发作、自主神经功能紊乱、震颤谵妄、心血管系统症状、发热以及戒酒后帕金斯症、舞蹈症、肌阵挛等锥体外系症状，多发生于戒酒后的72小时内，严重者可危及生命。其发生可能与乙醇刺激的突然解除造成脑内γ-氨基丁酸抑制效应的降低及交感神经系统激活所致。可采取苯二氮䓬类药物、营养支持、补充维生素和叶酸、纠正电解质紊乱、加强心理疏导等治疗。

在过去的10年中，酒精性肝硬化作为肝移植的适应证有了很大的增长，移植后的生存率也在增加，虽然5年内移植物的排斥率＜5%［31］，但是由于移植后再度饮酒而导致心血管问题和新生肿瘤，使酒精性肝硬化患者的远期病死率增加。因此，移植前后进行精神病学及社会心理学测试，评估患者是否具有持续戒酒或是再度饮酒的可能性是很重要的［32-33］。

1.6 肥胖非酒精性脂肪肝

1.6.1 肥胖与情绪紊乱：一项大样本的研究最近证实创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）导致肥胖的风险增高。同时，应用一些控制情绪障碍的精神类药物可致体重增加［34］。既往诊断焦虑症也与肥胖发生率增加有关。在加拿大一项全国性调查中发现，曾经有恐惧发作的男性与肥胖发生有关，但是女性肥胖与社交恐惧症或广场恐惧症有关［35］。在寻求体重控制的肥胖个体中抑郁的发生比较普遍，抑郁的个体通常体重的控制也不理想。在一个临床试验中，17%有寻求治疗行为的肥胖人群被诊断为重度抑郁。只有16%的抑郁个体达到了计划目标，而在非抑郁个体中有38%的人达到目标。抑郁的个体容易放弃减肥计划，而抑郁的症状也是体重反弹的危险因素［36］。幸运的是，抑郁的个体控制体重后，抑郁症状似乎都有明显减轻。

1.6.2 肥胖与饮食失调：暴食症与夜食症作为精神心理疾病，通常导致体重指数（body mass index，BMI） 升高。暴食症在一般人群中的发病约为2%，10%～20%的患者出现临床肥胖。在一个国际共病研究中，42.4%的暴食症个体出现肥胖（BMI＞30 kg/m2）。夜食症指过多的夜间进食，至少25%的食物在晚餐后或是夜间醒后进食。通常还伴有晨起厌食、入睡困难、夜间情绪恶化等。据估计，夜食症发生于1.5%的普通人群，9%～14%的寻求治疗的肥胖个体，9%～42%的肥胖手术进行者。认知-行为疗法（cognitive behavior therapy，CBT）治疗情绪焦虑和饮食失调的证据很强烈。CBT强调思想、感情与行为之间的联系，指导患者通过改变不良的思想和行为模式来改善情绪和心理社会功能。一项荟萃分析比较了CBT和精神科药物治疗焦虑和抑郁，认为这两种治疗方法的短期疗效接近，但CBT在治疗恐慌障碍和社会性焦虑方面有优势［37］。

2 肝性脑病

肝性脑病是一种神经精神综合征，是各种类型肝病进展至终末期的常见并发症［38］。肝性脑病的临床表现和症状的严重程度变化很大，从轻微认知损伤到严重定向力障碍、意识错乱、焦虑、激越、昏迷。肝臭、扑翼样震颤、锥体外系症状、锥体症状、小脑症状均可出现于肝性脑病患者，爆发性肝衰患者可能出现癫痫发作和多部位扭转。自发性门体静脉分流或门体静脉分流术常常导致肝性脑病的发作。在爆发性和急性肝衰竭患者中几乎都有肝性脑病的发作，伴有脑水肿和颅内高压。慢性肝衰竭患者中肝性脑病发生率为50%～70%，通常表现为一过性或反复发作的意识障碍。有证据表明，肝性脑病不仅影响日常生活质量，也降低了患者生存率。

肝性脑病的形成目前有氨中毒学说、锰沉积学说、内源性苯二氮䓬、芳香族氨基酸、神经递质改变学说等，但确切机制目前还不清楚。肝性脑病的诊断首先需要除外进展期肝病导致的其他精神异常，如感染导致的谵妄，代谢异常、药物滥用、颅内出血、肿瘤等。通常需要进行心理测试，特别是当出现微小的认知损害时。数字符号测验、线追踪测试、A和B Trailmaking测试在临床常用且比较有效。脑电图多提示广泛性减慢波，三项波可能存在，但是没有特异性。认知过程损害可能出现异常的事件相关P300诱发电位。静脉血氨水平常常升高，但是血氨水平与肝性脑病的严重程度不呈正相关，肝性脑病患者中有约10%的人血氨正常［39］。大多数患者的头部磁共振检查会出现T1加权像苍白球双侧对称性高信号，然而，这些影像也非肝性脑病特有，在一些没有肝硬化的患者也会出现。磁共振检查可以发现脑代谢的改变，谷氨酰胺、谷氨酸和天冬氨酸水平升高而肌醇、胆碱和次牛磺酸水平减少。脑代谢的改变与肝性脑病的程度有关，但也可能出现于非脑病患者。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）证明在前扣带回、额叶、顶叶区的大脑葡萄糖利用率减少［40-41］。

肝性脑病的治疗前提是发现并减少导致血氨和其他毒素蓄积的因素，如门体分流、感染、电解质紊乱（如低钾血症）、酸中毒、碱中毒、低氧血症、氮质血症、精神类药物（如镇静催眠类、阿片类）、饮酒、消化道出血、便秘、脱水、蛋白类摄入过多等。多种对肝性脑病的治疗方法因为缺乏安慰剂对照试验和对诱因的去除而被置疑。尽管如此，非吸收性双糖和抗菌药物仍是常用的治疗方法。乳果糖、乳糖醇被认为能够减少氨的产生和吸收。然而，最近1篇综述总结了随机对照试验后认为双糖治疗脑病患者缺乏证据支持［42］。非吸收性抗菌药物如新霉素减少肠道菌群产氨，但长期应用有耳毒性和肾毒性的风险。多年来，低蛋白饮食作为肝性脑病的一种治疗方法，然而，也有研究认为患者需要高蛋白摄入以维持正氮平衡，除非患者肝性脑病急性发作，不再推荐限制蛋白的饮食。支链氨基酸被应用于不能耐受蛋白的患者，但是随机试验显示了不同的结果［43-44］。口服鸟氨酸天冬氨酸盐对脑病症状明显的患者有益，但对于症状轻微的患者无效［45-47］。苯二氮䓬拮抗剂氟马西尼对短期改善一部分患者有一定效果，但是并没有发现长期效果。其他的有潜在作用的包括益生菌、醋酸锌、左卡尼汀、苯甲酸钠、乙酸苯酯等，但需要进一步的研究［48-49］。肝移植是肝性脑病的治疗方法，对认知改善有确切的作用。不幸的是，当前移植标准还没有允许将肝性脑病的严重程度视为一个患者能够优先手术的资格。

3 微小型肝性脑病

微小型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，mHE）以前被归为潜在的、亚临床、0期肝性脑病，最近才统称为微小型肝性脑病［50］。其临床表现和神经检查正常，但是神经心理学测试有异常。认知障碍是细微的，通常涉及精神运动速度和视觉注意和知觉，导致工作能力和驾驶能力的障碍、生活质量下降，但语言能力完好无损。患者脑病进展的风险也更大。用于诊断mHE的神经心理学测试包括门体脑病试验（porto-systemic encephalopathy，PSE），其敏感性和特异性均较高［51］。PSE比较简易，由几个测试组成，包括Trailmaking A和B、Digit Symbol等，也可以用P300事件相关电位。根据目前的诊断标准和方法，mHE的发病率达30%～84%［52］。对mHE的治疗仍然存在争议，因为mHE的重要性仍有待于进一步了解。对典型的肝性脑病的治疗方法用于mHE可能有助于改善患者的日常状况，减少脑病发展的可能性。

4 获得性肝脑变性

获得性肝脑变性（acquired hepatocerebral degeneration，AHCD）是一种少见的但是缓慢进展的神经系统紊乱，由van Woerkem于1914年提出。它也被认为是慢性进展的肝性脑病或非Wilsonian肝脑变性。目前大多数相关文献都是病例报道，患者一般表现为认知损害，伴有一系列锥体外系症状和小脑运动异常［53-56］。大多数患者有反复发作或是持续很长时间的肝性脑病，存在程度不一的肝功能损害，存在门体分流的患者也可能出现AHCD，因而一部分患者可能没有肝病［53-54，57］。肝性脑病症状在AHCD患者中也会出现，区别在于对肝性脑病的治疗方法对AHCD患者可能没有作用。在一些病例中，AHCD的表现与Wilson病或Huntington舞蹈症很类似。存在舞蹈手足徐动症，但是没有角膜KF环、铜代谢异常及家族遗传史，这有助于区别AHCD和Wilson病。AHCD患者有早发的小脑症状，同时伴有肝功能异常，没有家族性的退行性神经系统疾病，有助于与Huntington舞蹈症相区别。

AHCD的临床表现多样，有时在肝功能异常之前会出现神经系统症状。患者之间病情的严重性，起病的速度，持续时间都不相同。神经系统症状可能在数月或数年内发展，一些患者甚至会残疾，最常见的症状包括痴呆、构音障碍、小脑步态共济失调和舞蹈手足徐动症， 锥体束症状如快速反应、伸肌足底反应、轻微的全身乏力也经常发生。舞蹈手足徐动症主要包括头、躯干、上肢、面部抽搐，做鬼脸、舌头运动类似于迟发性运动障碍［55-56］。大多数患者都有构音障碍，说话慢，语调单一，吐字不清。其次，扑翼样震颤、眼球快速运动、静止性震颤、肌阵挛等表现也可能出现。脊髓病不常见，但是表现可以类似于横断性脊髓炎或痉挛性轻截瘫。尽管AHCD被认为很少见，一项对51例肝移植患者做的评估中的研究显示，有22%的患者有帕金森样AHCD症状［58］。认知功能方面，患者可能表现为心理运动能力减退，注意力和执行功能受损。情绪障碍也会出现，包括情感淡漠、抑郁、攻击行为等。

AHCD患者的脑电图和影像学表现类似于肝性脑病。脑电图显示广泛慢波，磁共振检查T1加权像显示苍白球高信号。一些患者在T2加权像上显示基底节区高信号，与Wilson病相似。磁共振波普成像的结果也类似于肝性脑病，肌醇、胆碱减少，而谷氨酸/谷氨酰胺比例增加。神经病理学检查揭示了弥漫的、不规则的神经细胞损坏、缺失、星形细胞增生、星形细胞核内包涵体［53，56］。间质的改变主要包括深部皮质区、皮质下白质、基底节、小脑。我们也看到假性层状坏死、微小气泡形成和神经细胞和髓鞘变性。额叶、顶叶、枕叶尤其受到这些变性改变的影响。小脑中还发现了浦肯野细胞的广泛缺失和伯格曼胶质细胞的增加［59］。脊髓受累在AHCD中不常见，通常为后外侧索的变性［53，55］。

AHCD通常对于针对肝性脑病的乳果糖、低蛋白饮食、抗菌药物等治疗没有反应。然而，有一篇报道进行了先静脉输入后口服共2个月的支链氨基酸治疗后，病情显著改善。左旋多巴对于初始表现为帕金森样症状的AHCD患者有帮助。也有报道经过原位肝移植后临床症状和磁共振改变均有改善。在肝移植后的最初几个月就有改善，并且随着时间的延长更加明显。症状完全消失的只在2个病例报道中出现［56，60］。

5 总结与展望

对于慢性肝病患者，肝性脑病、微小型肝性脑病、认知障碍、抑郁、焦虑、健康相关生活质量的下降都是比较常见的精神神经改变。不同的肝病还可能有其特有的改变，如丙肝伴有混合型冷球蛋白血症导致的外周型运动及感觉障碍，Wilson病引起的类似精神分裂症样的情感障碍，肥胖与暴食症和夜食症的紧密关联，长期酗酒者的酒精戒断综合征，缓慢进展的获得性肝脑变性等。这些症状来自于复杂的心理和生理的过程，临床医生如能认识到精神神经系统紊乱和肝脏疾病的相关性，就可能早期发现肝脏疾病，进行有效的治疗，避免肝脏疾病的进展。