芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭疗效及安全性的Meta分析

李朝阳，韩涛，李金海，曹权

心力衰竭是心脏结构及功能异常所致的一组临床综合征，其死亡率随年龄增长持续增加，大于70岁患者死亡率较年轻患者增加十倍[1]。慢性心力衰竭（CHF）是心力衰竭中最常见的临床分型[2，3]。一项包括国内10个省份的流行病学调查显示，CHF患病率约为0.9%[4]，全国因CHF死亡的患者约占心血管死亡的41%[5，6]。CHF的传统标准治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂等[5，7]。芪苈强心胶囊是一种治疗心力衰竭的新型药物，Li等[8]发表于《美国心脏病学会杂志》的高质量随机对照试验（RCT），再次证实芪苈强心胶囊在CHF患者中的良好疗效。尽管很多临床及基础研究证实芪苈强心胶囊治疗CHF的良好疗效及安全性，但样本量均较小，且结果不一致[9-12]。本研究检索、整理了近年来发表的芪苈强心胶囊治疗心力衰竭的RCT，对其疗效及安全性进行系统评价，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献资料纳入及排除标准

纳入文献的研究类型：临床RCT。研究对象：文献纳入的病例符合CHF的诊断标准，即按纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。干预及对照措施：芪苈强心组在标准化西医治疗基础上加服芪苈强心胶囊2～4粒（0.6～1.2 g）3次/d；对照组接受标准化西医治疗或在治疗基础上加安慰剂，疗程至少半年。结局指标：B型利钠肽（BNP）、6分钟步行距离（6MWD）、左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、改善心力衰竭生活质量量表（MLHFQ）评分及不良事件（包括胃肠道不适、咳嗽、头疼、低钠血症、低血压、疲乏等）。

纳入标准：（1）实验目的为评估芪苈强心胶囊对CHF的疗效及安全性；（2）纳入的病例符合CHF的诊断标准，心功能分级按NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（3）芪苈强心组：在常规西医治疗基础上加服芪苈强心胶囊；对照组：常规西医治疗或常规治疗基础上加安慰剂，疗程至少半年。排除标准：（1）病例为顽固性心力衰竭，或心力衰竭由瓣膜病变、遗传性心脏病、心包疾病、心肌病、心律失常、心肌炎、急性心肌梗死等导致；（2）合并严重肝肾功能不全；（3）文献研究设计不严谨，样本情况交代不清。

1.2 文献检索

计算机检索Pubmed、EMBASE、Web of Science、万方、维普、CBM、中国知网数据库，检索时间为2007-01至2017-03。中文检索词芪苈强心胶囊、心力衰竭、心功能不全；英文检索词heart failure or heart dysfunction or cardiac dysfunction and qiliqiangxin capsule。

1.3 资料及数据提取

由两名评价员独立评价和提取资料，如遇分歧，通过讨论解决。主要终点为：BNP水平；次要终点为：6MWD、LVEF、LVEDD、MLHFQ评分、不良事件发生率。

1.4 文献质量评估

纳入研究的方法学质量采用Cochrane Reviewer’s Handbook RCT的质量评价标准进行评价，包括：随机序列的产生、隐蔽分组（分配隐藏）、盲法、结局数据不完整、选择性发表[13，14]。

1.5 数据分析

采用Review Manager V.5.2 和Stata V.12.0进行数据分析，用试验结束时各指标值代替试验前后差值进行统计分析。采用采用加权均数差（WMD）及95%可信区间（CI）进行统计分析，并计算主要观察终点相对基础值的变化百分比[15]。采用卡方检验分析各研究间的异质性[16]，当各研究间有统计学同质性时（P≥0.05），采用固定效应模型（Fixed Effect Model）的Meta分析；当各研究间存在统计学异质性时（P＜0.05），采用随机效应模型（Random Effect Model）作Meta分析。采用Meta回归探索异质性原因，纳入的变量包括：发表时间、样本量、随访时间、研究质量。本系统回顾按照PRISMA的指南进行组织和撰写[17]。

2 结果

2.1 检索结果

初步检出文献693篇，阅读文题及摘要后排除229篇不相关文献，进一步排除符合排除标准文献159篇，另外排除157篇随访时间不足6个月文献以及56篇因研究设计不严谨、数据缺乏、无英文摘要及标题的文献，最终纳入22项研究[18-39]。22项RCT共纳入1 988例患者，其中芪苈强心组1 002例，对照组986例，失访0例。纳入文献的特征见表1。所用芪苈强心胶囊均来自石家庄以岭药业，文献中16 篇为低质量[18， 19， 21， 23， 25-31， 33， 34， 36， 38， 39]，6 篇为中等质量[20， 22， 24， 32， 35， 37]。

表1 22项纳入文献的特征

2.2 Meta分析结果

两组患者BNP水平比较（图1）:共纳入10项研究 [18， 19， 22， 27， 29， 31， 32， 34， 35， 38]，包括 1 020 例患者，所有研究均显示，两组患者治疗后BNP水平较治疗前下降，但芪苈强心组较对照组下降更明显；各研究结果存在异质性差异（P＜0.01），故采用随机效应模型进行分析，结果显示，芪苈强心组比对照组血浆BNP水平进一步降低（均值差=-194.97，95%CI：-287.95 ～-101.99），降幅约 12.9%。单因素Meta回归分析，在发表年限、纳入病例数、文献质量及疗程等方面，无影响芪苈强心胶囊疗效的混杂因素（P均 ＞0.05）。

图1 两组患者B型利钠肽水平比较森林图

两组患者LVEF、LVEDD及6MWD比较（图2-4）：LVEF 共纳入 17 项研究[18-20，22，23，26-31，33-37，39]，LVEDD共纳 入 10 项研 究[19， 20， 22， 24， 26， 28， 34， 36， 37， 39]，6MWD共纳入 8 项研究[22，25，29，31，33，35-37]。与对照组相比，芪苈强心组患者LVEF及LVEDD改善，6MWD增加（LVEF：均值差 =5.24， 95%CI：3.38～7.11，P＜0.01；LVEDD： 均值差 =-0.94， 95%CI：-1.46～-0.43，P＜0.01；6MWD：均值差 =53.81， 95%CI：46.9～60.73，P＜0.01）。单因素Meta回归分析，在发表年限、纳入病例数、文献质量及疗程等方面，无影响芪苈强心胶囊疗效的混杂因素（P均＞0.05）。

两组患者MLHFQ评分比较（图5）：共纳入两项研究[38，39]，200例患者，各研究结果无明显异质性（P=0.07），采用固定效应模型进行分析后提示，与对照组相比，芪苈强心组MLHFQ评分显著降低（均值差 =-8.11，95%CI：-10.23～-6.0， P＜0.01）。

两组患者不良事件比较（图6）：纳入的22项研究中，8 项研究[21-23，25，26，36-38]未发现芪苈强心胶囊相关副作用，8 项 RCT[19，20，29-33，35]未进行相关报告。6 项研究[18，24，27，28，34，39]报告有不良事件发生，其中芪苈强心组19例（7.51%），对照组39例（15.3%），芪苈强心组不良事件发生率较对照组低（P=0.01）。各研究结果无明显异质性（P=0.26），采用固定效应模型进行分析后提示，与对照组相比，芪苈强心组不良事件发生率显著降低（比值比=0.44，95%CI：0.25～0.79， P＜0.01）。

图2 两组患者左心室射血分数比较森林图

图3 两组患者左心室舒张末径比较森林图

图4 两组患者6分钟步行距离比较森林图

图5 两组患者改善心力衰竭生活质量量表评分比较森林图

图6 两组患者不良反应比较森林图

3 讨论

本系统评价显示，在心力衰竭标准化西医治疗的基础上，加用芪苈强心胶囊可以进一步降低血浆BNP水平，改善LVEF及缩小LVEDD，同时增加患者6MWD，改善MLHFQ评分。据报道，MLHFQ评分较对照组相差4分即有临床统计学意义，本系统评价显示芪苈强心胶囊可进一步降低MLHFQ评分8.11分。以上均表明，芪苈强心胶囊可以改善患者临床症状及生活质量。此外，Meta回归分析表明，芪苈强心胶囊对于治疗心力衰竭有良好疗效，不受服药时间、文献发表年限及受试者数量影响。尽管治疗心力衰竭的药物及方法不断进步和发展，但CHF的预后仍不容乐观[3，40]。从中医角度看，CHF是因外邪反复侵袭、劳累过度、脏腑功能失司导致心气不足、心阳不振，无以推动血液运行而致血瘀、水饮内停，而水饮、瘀血又碍气伤阳，形成恶性循环[8]。芪苈强心胶囊是吴以岭院士以络病理论为指导研制的治疗心血管疾病的中药新药，选用黄芪、人参、附子等11味中草药制成，其可以改善患者心力衰竭症状被多项临床试验证实[40-42]。2004年芪苈强心胶囊被中国食品药品监督管理总局批准上市，并且2014年被国内心力衰竭治疗指南中提及[41，43]。动物实验表明，芪苈强心胶囊可以多种机制抑制心肌重塑，例如可以通过提高过氧化物酶体增殖物活化受体-c的水平，下调肿瘤坏死因子α及白细胞介素-10的水平[41，44]。国内康利平等[45]通过凝胶柱色谱、中低压液相色谱和制备高效液相色谱等手段分离和鉴定了多种芪苈强心胶囊成分，例如：三萜皂甙、黄酮苷类化合物、酚酸等，其中毛蕊异黄酮可以通过调节钠泵，增强心肌收缩力，其作用机制类似洋地黄[46]。芪苈强心胶囊是否可改善CHF患者长期预后及其作用机制仍需要更多的临床研究及基础实验进一步探明。

存在的问题和局限性：本Meta分析存在一些待改进的问题。首先，本系统回顾纳入的文献质量偏低，部分文献随机方法以及盲法实施情况交代不清；其次，本文纳入的研究均样本量较小的单中心研究，缺乏大样本多中心随机对照研究。这需要更多高质量及多中心的研究来改变这一现状。

[1]McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J].Eur Heart J, 2012, 33(14): 1787-847. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehs104.

[2]Krum H, Stewart S. Chronic heart failure: time to recognize this major public health problem[J]. Med J Aust, 2006, 184(4): 147-148.

[3]Mohammadzadeh N, Safdari R, Rahimi A. Multi-agent system as a new approach to effective chronic heart failure management: key considerations[J]. Healthc Inform Res, 2013, 19(3): 162-166. DOI: 10.4258/hir. 2013. 19. 3. 162.

[4]顾东风, 黄广勇, 何江, 等. 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率[J]. 中华心血管病杂志, 2003, 31(1): 3-6. DOI: 10. 3760/j: issn:0253-3758. 2003. 01. 002.

[5]Jiang H, Ge J. Epidemiology and clinical management of cardiomyopathies and heart failure in China[J]. Heart, 2009, 95(21):1727-1731. DOI: 10. 1136/hrt. 2008. 150177.

[6]Fu R, Xiang J, Bao H, et al. Association between process indicators and inhospital mortality among patients with chronic heart failure in China[J]. Eur J Public Health, 2015, 25(3): 373-378. DOI: 10. 1093/eurpub/cku187.

[7]Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ. Paradoxical progression of atherosclerosis related to low-density lipoprotein reduction and exposure to ezetimibe[J]. Eur Heart J, 2012, 33(23): 2939-2945. DOI:10. 1093/eurheartj/ehs105.

[8]Li X, Zhang J, Huang J, et al. A multicenter, randomized, double-blind,parallel-group, placebo-controlled study of the effects of qiliqiangxin capsules in patients with chronic heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,62(12): 1065-1072. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2013. 05. 035.

[9]魏聪, 贾振华, 吴以岭, 等. 芪苈强心胶囊对兔实验性慢性心力衰竭心室重构的保护作用[J]. 疑难病杂志, 2007, 6(3): 144-147. DOI:10. 3969/j. issn. 1671-6450. 2007. 03. 005.

[10]陈欣华, 梁建英, 孟文格, 等. 芪苈强心胶囊对缺血性心肌病心力衰竭患者左室重构、心功能、N-末端脑钠肽前体及肌钙蛋白I的影响[J]. 疑难病杂志, 2014, 8: 831-834. DOI: 10. 3969/j. issn.1671-6450. 2014. 08. 022.

[11]王娜. 芪苈强心胶囊联合西药治疗慢性心力衰竭54例[J]. 陕西中医,2014, 2: 131-132. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-7369. 2014. 02. 001.

[12]黄斌. 芪苈强心胶囊对慢性收缩性心力衰竭患者心功能及血浆脑利钠肽水平的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2010, 16(16): 191-193. DOI: 10. 3969/j. issn. 1005-9903. 2010. 16. 057.

[13]Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?[J]. Controll Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12.

[14]Juni P, Altman DG, Egger M. Systematic reviews in health care:Assessing the quality of controlled clinical trials[J]. BMJ, 2001,323(7303): 42-46. DOI: 10. 1136/bmj. 323. 7303. 42.

[15]Winzenberg T, ShawK, Fryer J, et al. Effects of calcium supplementation on bone density in healthy children: meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2006, 333(7572): 775. DOI: 10.1136/bmj. 38950. 561400. 55.

[16]Cochran WG. The effectiveness of adjustment by subclassification in removing bias in observational studies[J]. Biometrics, 1968, 24(2):295-313.

[17]Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration[J]. J Clin Epidemio,2009, 62(10): e1-34. DOI: 10. 1016/j. jclinepi. 2009. 06. 006.

[18] 胡霜, 蔡莉, 张川平. 美托洛尔联合芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的疗效观察[J]. 重庆医学, 2017, 05: 689-691. DOI: 10. 3969/j.issn. 1671-8348. 2017. 05. 037.

[19]张丽娥. 芪苈强心胶囊对充血性心力衰竭患者血清APN、BNP及心功能的影响[J]. 陕西中医, 2016, 5: 540-542. DOI: 10. 3969/j.issn. 1000-7369. 2016. 05. 010.

[20]刘宁, 刘昊, 王志军, 等. 芪苈强心胶囊对充血性心力衰竭患者血清脂联素和脑钠肽的影响[J]. 辽宁中医药大学学报, 2015, 17(11):185-187. DOI: 10. 13194/j. issn. 1673-842x. 2015. 11. 064.

[21]黄斌. 芪苈强心胶囊对慢性收缩性心力衰竭患者心功能及血浆脑利钠肽水平的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2010, 16(16): 269-271. DOI: 10. 13422/j. cnki. syfjx. 2010. 16. 005.

[22]刘洪彬. 芪苈强心胶囊对慢性收缩性心力衰竭左室功能及运动耐量的影响[J]. 实用中医内科杂志, 2010, 9(24): 51-53. DOI: 10.3969/j. issn. 1671-7813. 2010. 09. 26.

[23]余福东. 芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者脑利钠肽及抗利尿激素水平的影响[J]. 中国药业, 2016, 25(12): 61-63.

[24]马利平. 芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者心室重构及NT-proBNP和hs-CRP的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2016, 25(25):2836-2838. DOI: 10. 3969/j. issn. 1008-8849. 2016. 25. 036.

[25]郑娟娟. 芪苈强心胶囊对慢性心衰患者6分钟步行距离的影响[J]. 心理医生（下半月版）, 2012, 8: 287-289. DOI: 10. 3969/j.issn1007-8231. 2012. 08. 318.

[26]陈欣华. 芪苈强心胶囊对缺血性心肌病心力衰竭患者左室重构、心功能、N-末端脑钠肽前体及肌钙蛋白 I的影响[J]. 疑难病杂志,2014, 8: 831-834. DOI: 10. 3969/j. issn. 1671-6450. 2014. 08. 022.

[27]王强, 莫雪梅, 韦斌, 等, 芪苈强心胶囊辅治冠心病及慢性心力衰竭疗效观察[J]. 中国社区医师, 2012, 28(19): 10.

[28]王晓宁, 沃金善, 郭洁. 芪苈强心胶囊辅助治疗冠心病合并左心舒张功能不全的临床效果[J]. 疑难病杂志, 2016, 15(2): 183-185.DOI: 10. 3969/j. issn. 1671-6450. 2016. 02. 020.

[29]张云府. 芪苈强心胶囊加载治疗慢性心力衰竭的临床效果[J]. 青岛大学医学院学报, 2016, 52(3): 319-321. DOI: 10. 13361/j. qdyxy.201603020.

[30]耿丽苹, 陈石荣. 芪苈强心胶囊联合西药治疗慢性充血性心力衰竭42例[J]. 中国现代临床医学, 2008, 7(7): 16-18.

[31]张桂清, 田芳, 畅晓燕, 等. 芪苈强心胶囊治疗成人慢性心力衰竭的疗效初步评定及分析[J]. 中西医结合心血管病杂志（电子版）, 2015,3(30): 86-87. DOI: 10. 16282/j. cnki. cn11-9336/r. 2015. 30. 042.

[32]赵军, 刘艳萍, 张冬青. 芪苈强心胶囊治疗对慢性心功能不全患者血清脑钠肽、脂联素及Ⅲ型前胶原蛋白的影响[J]. 中国医药指南,2016, 14(30): 172. DOI;10. 15912/j. cnki. gocm. 2016. 30. 147.

[33]叶人诵, 熊延青, 杨小亮. 芪苈强心胶囊治疗老年慢性心力衰竭的临床研究[C]. 第九届国际络病学大会, 中国上海, 2013. http: //d.wanfangdata. com. cn/Conference/8304600.

[34]卢金萍. 芪苈强心胶囊治疗老年慢性心力衰竭的效果和安全性研究[J]. 医学新知杂志, 2012, 22(6): 601-604. DOI: 10. 3969/j. issn.1004-5511. 2012. 06. 009.

[35]冯庆涛. 芪苈强心胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床观察及对B型脑钠肽干预的临床研究[D]. 河北: 河北医科大学, 2013.

[36]何少雷. 芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭80例临床疗效观察[J]. 现代医药卫生, 2016, 32(11): 1707-1708. DOI: 10. 3969/j. issn.1009-5519. 2016. 11. 039.

[37]杨贵志, 韩玉华, 孟丽华, 等. 芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的临床疗效及安全性观察[M]. 中华中医药学会第三届国际络病学大会论文集. 北京. 2007, 3: 463-464.

[38]高艳霞. 芪苈强心胶囊治疗舒张性心力衰竭的临床观察[J]. 中国现代医生, 2016, 7(54): 107-109.

[39]王生平, 冯胜红, 冯永生, 等. 芪苈强心胶囊佐治缺血性心肌病左心衰竭的临床价值[J]. 疑难病杂志, 2015, 12: 1284-1287. DOI: 10.3969/j. issn. 1671-6450. 2015. 12. 023.

[40]Weintraub A, Gregory D, Patel AR, et al. A multicenter randomized controlled evaluation of automated home monitoring and telephonic disease management in patients recently hospitalized for congestive heart failure: the SPAN-CHF II trial[J]. J Card Fail, 2010, 16(4): 285-292. DOI: 10. 1016/j. cardfail. 2009. 12. 012.

[41]Tao L, Shen S, Fu S, et al. Traditional Chinese medication qiliqiangxin attenuates cardiac remodeling after acute myocardial infarction in mice[J]. Sci Rep, 2015, 5: 8374. DOI: 10. 1038/srep08374.

[42]Zhou J, Jiang K, Ding X, et al. Qiliqiangxin inhibits angiotensin II-induced transdifferentiation of rat cardiac fibroblasts through suppressing interleukin-6[J]. J Cell Mol Med, 2015, 19(5): 1114-1121. DOI: 10. 1111/jcmm. 12512.

[43]中华医学会心血管病学分会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J]. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2): 98-122. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 0253-3758. 2014. 02. 004.

[44]Xiao H, Song Y, Li Y, et al. Qiliqiangxin regulates the balance between tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 and improves cardiac function in rats with myocardial infarction[J]. Cell Immunol, 2009,260(1): 51-55. DOI: 10. 1016/j. cellimm. 2009. 09. 001.

[45]康利平, 赵阳, 余河水, 等. 采用UPLC-Q-TOF/MSE鉴别芪苈强心胶囊有效部位中的化学成分[J]. 药学学报, 2011, 460(10): 1231-1236. DOI: 10. 16438/j. 0513-4870. 2011. 10. 004.

[46]Tang WH, Huang Y. Cardiotonic modulation in heart failure: insights from traditional Chinese medicine[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(12):1073-1074.DOI: 10.1016/j.jacc.2013.05.028.