肝内胆汁淤积性肝病的病因与治疗

陈小青，王迎春

胆汁淤积是由于炎症、结石和肿瘤等各种原因引起肝细胞或胆管细胞胆汁生成功能障碍、胆汁分泌受抑制或排泄受阻，胆汁淤积，胆管内压增高达到一定程度后连接毛细胆管和胆管的Hering壶腹破裂，胆汁逆流入淋巴、血液循环系统而出现的病理现象[1]。

1 定义

广义的胆汁淤积包括肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积是指胆汁合成、分泌、排泄障碍原发于肝内；肝外胆汁淤积是由肝内大胆管或肝外胆管器质性或机械性病变所引起。狭义的胆汁淤积仅包括肝内胆汁淤积，也是临床上较为常用的说法。2015年胆汁淤积性肝病诊治共识[2]和2009年EASL临床实践指南[3]对于“胆汁淤积性肝病”的定义也特指“肝内胆汁淤积性肝病”，以“ALP＞1.5倍正常上限，且GGT＞3倍正常上限”为该病的诊断标准。此外，特殊胆汁淤积性肝病如进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）Ⅰ型和Ⅱ型、良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）等，血清GGT可不增高，诊断时需特别留意，以避免漏诊和误诊。

2 病因分类与发病机制

引起胆汁淤积的病因较多，常见的病因主要有病毒、药物、酒精、结石、肿瘤、自身免疫和遗传代谢等。根据原发疾病的性质可以将肝内胆汁淤积分为良性肝内胆汁淤积和恶性肝内胆汁淤积，良性疾病多见。根据发病部位可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积和混合性胆汁淤积。肝细胞性胆汁淤积的病因主要包括各型病毒性肝炎、酒精或非酒精性肝病、妊娠并发症、药物性肝损伤、遗传、肿瘤、全胃肠外营养等因素。胆管性胆汁淤积是由于免疫相关疾病和遗传代谢性疾病导致，主要包括自身免疫性肝病、移植物抗宿主病、药物性胆管病、各种继发性硬化性胆管炎和胆管壁缺失或发育异常等。肝细胞和胆管均受损害则为混合性胆汁淤积。

肝内胆汁淤积是由于肝细胞功能障碍或者毛细胆管、细胆管和小叶间胆管发生病变或阻塞所导致的胆汁淤积[2，4，5]。肝内胆汁淤积可单独出现，也可与肝实质损害共存，发病机制目前尚不完全清楚，一般认为胆汁酸转运排泄障碍可能与钠离子-牛磺胆酸共转运肽（NTCP）表达下调[6]、毛细胆管转运蛋白表达改变、毛细胆管水通道通透性减弱[7]、毛细胆管和肝内胆管功能障碍或阻塞、胆酸代谢异常等有关。

3 治疗方法

目前，胆汁淤积性肝病尚无特效的治疗方法，病因治疗是治疗的关键。药物治疗可减轻肝脏损害，缓解临床症状。非生物型人工肝等干预性治疗方法一般用于出现重度黄疸或严重瘙痒经积极内科治疗无效时，出现肝衰竭者可以考虑肝移植。有胆道狭窄或梗阻者可行内镜治疗或手术干预，PTCD可用于晚期恶性梗阻性黄疸患者的减黄减压治疗，以延长生命。

3.1 慢性乙型和丙型肝炎所致胆汁淤积的治疗 关键是抗病毒治疗，胆汁淤积明显者可用熊去氧胆酸（UDCA）或S-腺苷蛋氨酸(SAMe），其退黄效果优于常规保肝治疗。UDCA[8]可有效改善慢性肝炎患者血生化指标，但对肝脏的组织学没有影响。可短程使用肾上腺皮质激素，需排除相关禁忌证，如活动性消化性溃疡、新近手术、传染性疾病等。急性肝炎无须特殊治疗，大多能自愈，伴有严重黄疸者可使用药物治疗。

3.2 感染所致胆汁淤积的治疗 最重要的措施是抗感染、清除内毒素血症，也可考虑在抗感染的基础上慎用糖皮质激素，但需除外禁忌证。

3.3 酒精性肝病所致胆汁淤积的治疗 原则是戒酒和营养支持治疗。对于合并胆汁淤积的重症病例，推荐使用糖皮质激素治疗。2010年美国胃肠病学会酒精性肝病诊疗指南[9]推荐用Maddrey辨别函数（MDF）评估疾病预后，“MDF=4.6×（凝血酶原时间-对照凝血酶原时间）+总胆红素（mg/dl）”。MDF评分≥32为高风险病死率患者，可慎用肾上腺皮质激素治疗；MDF评分＞54患者，使用激素治疗的病死率较未使用患者高。此外，腺苷蛋氨酸可以改善肝损伤生化指标，多烯磷脂酰胆碱能防止组织学恶化的趋势，还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化作用。

3.4 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致胆汁淤积的治疗 首先应治疗原发基础疾病或伴随疾病，NAFLD出现胆汁淤积可能提示肝损伤严重，伴有胆汁淤积者可选用熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸，法尼醇X核受体激动剂OCA[10]都具有改善肝纤维化的作用，对发展至失代偿期肝硬化和肝功能衰竭或有并发症时，唯一有效的治疗方法为肝移植。

3.5 药物所致胆汁淤积的治疗 需立即停用相关药物，黄疸可在停药后数周或数月内消退，无需特殊治疗。SAMe、UDCA、还原型谷胱甘肽、多稀磷脂酰胆碱等能有效改善肝损伤生化指标，对于免疫介导的药物性肝损伤可选择使用糖皮质激素。

3.6 自身免疫性疾病所致胆汁淤积的治疗 主要包括原发性胆汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性胆管炎（AIC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）3种。UDCA是PBC患者的治疗选择，对提高PBC患者的生存率具有良好的效果，对UDCA治疗效果差的患者可考虑重叠AIH的可能。2009年EASL临床实践指南[2]建议对无肝硬化的患者可给予熊去氧胆酸联合苯扎贝特或者布地奈德治疗。临床上，常用UDCA联合糖皮质激素治疗PBC/AIH重叠综合征患者，免疫抑制剂能否同时使用仍存在争议。伴随有瘙痒、黄疸和脂肪泻的患者可用维生素A、D、K、钙剂或糖类皮质素。目前，对PSC尚无有效的治疗方法，主要针对其并发症进行对症治疗，胆道狭窄可采用ERCP及内镜治疗，效果差时可考虑外科手术，肝移植是治疗终末期PSC患者唯一的方法。

3.7 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的治疗 目标是缓解瘙痒症状，改善肝功能，延长孕周，降低新生儿死亡率[11]。UDCA可作为治疗的一线药物，可以改善67%～80%ICP患者的瘙痒和血清肝功能指标[12]。SAMe可改善肝生化指标，常用于UDCA标准治疗后瘙痒无明显减轻的患者。地塞米松主要用于促进胎肺成熟，但会影响新生儿的神经系统，因此不作为ICP首选治疗。凝血酶原时间延长需及时补充维生素K。在药物治疗的同时，加强胎儿监护，把握时机，及时终止妊娠。

3.8 常用药物 UDCA是治疗胆汁淤积最常用的药物，也是目前唯一被国内外指南推荐用于治疗PBC的药物，具有利胆、抗纤维化、抗凋亡作用[13]。临床上，通常用生化指标来评价UDCA的疗效。UDCA[8]可有效改善PBC患者血生化指标，缓解肝脏组织学变化，避免治疗失败。去甲熊去氧胆酸（norUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）[14]等新型胆汁酸治疗药物具有更低的细胞毒性，有望成为治疗胆汁淤积性肝病的新选择；SAMe是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的一种生理活性分子，可用于肝细胞性胆汁淤积、妊娠所致胆汁淤积和药物性胆汁淤积。SAMe[15]参与磷脂酰胆碱合成,是主要的谷胱甘肽前体和甲基供体，可增加疏水胆汁酸的溶解性，减少活性氧含量，减轻肝细胞毒性作用。SAMe[15，16]通过增加膜磷脂的合成和Na-KATP酶活性，影响肝细胞质膜的成分和流动性，提高激素代谢产物的甲基化，促进胆酸转运、胆汁排泄。SAMe[3]可以影响多巴胺等神经递质的代谢,调节患者的焦虑和抑郁情绪。SAMe能促进褪黑素的合成，有效调节慢性疾病患者的睡眠状态，改善患者疲劳状态，同时还能降低人体高半胱氨酸水平；奥贝胆酸（OCA）是鹅去氧胆酸的半合成类似物，能够激活法尼酯X受体（FXR），促进胆汁酸的分泌，抑制胆汁酸的重摄取。OCA常用于对UDCA治疗方案应答较差的PBC患者,能有效降低血清ALP和GGT水平，具有良好的抗胆汁淤积作用。OCA会引起瘙痒、疲劳、腹痛、关节痛、影响胆汁流速等不良反应，禁用于肝外胆道梗阻患者。OCA还可有效缓解NAFLD引起的胆汁淤积、逆转肝纤维化、降低门脉高压，对胆汁酸的代谢、脂代谢和糖代谢有显著的调节作用；非诺贝特类药物可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体α配体（PPARα），诱导胆管侧Mdr2的表达[17]，增加胆汁中磷脂比例，减少疏水胆汁酸对胆管的损伤。通过改善线粒体β-氧化，减轻氧化应激和炎症因子水平，有效降低血清AST、ALT和ALP水平，抑制胆汁酸合成，恢复胆汁酸代谢紊乱状态，同时可减轻异硫氰酸 α-萘酯（ANIT）诱导的胆汁淤积[18，19]。研究证明[20]在PBC患者，非诺贝特类药物与UDCA联用比UDCA单用更有效；中草药在黄疸的治疗中有较好的作用，辨证论治是主要的治疗原则。临床上，常用的有茵陈蒿汤、舒肝宁、降疸汤、半截叶等药物，具有清热解毒、利湿退黄，益气扶正、疏肝利胆等作用。托尼萘酸[21]是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂，可促进生理性胆汁分泌,抗感染，可有效减轻胆管的炎性水肿,缓解肝内胆汁淤积。目前，中草药在临床上已被广泛应用于肝内胆汁淤积的治疗，但具体适应证、作用机制及对胆汁成分的具体影响还有待进一步研究。

4 小结

肝内胆汁淤积性疾病是由多种病因导致的、发病机制复杂的临床综合征，在治疗时应根据情况选择个体化治疗方法，针对性地给予治疗。治疗原则以病因治疗及对症治疗为关键和基础，药物治疗和干预性治疗为辅助。认识各种胆汁淤积性肝病的病因及发病机制有助于多方面寻找更合适的治疗方法，更有效地改善胆汁淤积。

[1]Beuers U，Trauner M，Jansen P，et a1．New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis：from UDCA to FXR，PXR and beyond．J Hepatol，2015，62（IS）：S25-S37.

[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）．实用肝脏病杂志，2016，19（6）：Ⅰ-Ⅺ．

[3]European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practice guidelines：Management of cholestatic liver diseases．J Hepatol，2009，51（2）：237-267．

[4]Burt AD，Portman BC，Ferrell LD.Mac Sween's pathology of the liver. 6th ed．Spriger Medizin Verlag Herdelberg，2012：503-562．

[5]Bacon BR，O’Grady JG，Di Biscglie AM，et al．Comprehensive clinical hepatology．2nd ed．Elsiver，2006：87．

[6]Greupink R，Nabuurs SB，Zarzycka B，et al．In silico identification of potential cholestasis-inducing agents via modeling of Na(+)-dependent taurocholate cotransporting polypeptide substrate specificity．Toxicol Sci，2012，129（1）：35-38．

[7]Jang JH，Rickenbacher A，HumarB，et al．Serotonin protects mouse liver from cholestatic injury by decreasing bile salt pool after bile duct ligation．J Hepatol，2012，56（1）：209-218．

[8]Simko V，Michael S，Prego V.Ursodeoxycholic therapy in chronic liver disease：a meta-analysis in primary biliary cirrhosis and in chronic hepatitis．J Gastroenterol，1994，89（3）：392-398．

[9]O'Shea RS，Dasarathy S，Mc Cullough AJ，et al．Practice parameters committee of the American College of Gastroenterology．J Hepatol，2010，51（1）：307-328．

[10]Neuschwander-Tetri BA，Loomba R，Sanyal AJ，et al．FarnesoidX nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic，non-alcoholic steatohepatitis（FLINT）：a multicentre，randomised，placebo-controlled trial.Lancet，2015，385：956-965．

[11]胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 2013. 中国肝脏病杂志，2013，4（1）：53-64．

[12]Williamson C，Hems LM，Goulis DG，et al．Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group．BJOG，2004，111：676-681．

[13]Paumgartner G，Pusl T．Medical treatment of cholestatic liver disease．Clin Liver Dis，2008，12（1）：53-80．

[14]Trauner M，Halilbasic E，Kazemi-Shirazi L，et al．Therapeutic role of bile acids and nuclear receptor agonists in fibrosing cholangiopathies．Dig Dis，2014，32：631-636．

[15]Zhang Y，Lu L，VictorDW，etal．Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy：A Meta-analysis．Hepat Mon，2016，16（8）：e38558．

[16]Yang X．S-adenosyl-methionine for the treatment of drug-induced liver disease in 20 patients．World Chin J Digestol，2001，9：807．

[17]Chianale J，Vollrath V，Wielandt AM，et al．Fibrates induce mdr2 gene expression and biliary phospholipid secretion in the mouse．Biochem J，1996，314（3）：781-786．

[18]Levy C，Peter JA，Nelson DR，et al．Pilot study：fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid．Aliment Pharmacol Ther，2011，33：235-242．

[19]Zhao Q，Yang R，Wang J，et al．PPARαactivation protects against cholestatic liver injury．Sci Rep，2017，7（1）：9967．

[20]Cheung AC，Lapointe-Shaw L，Kowgier M，et al．Combined ursodeoxycholic acid（UDCA） and fenofibrate in primary biliarycholangitis patients with incomplete UDCA response may improve outcomes．Aliment Pharmacol Ther，2016，43：283-293．

[21]王润华．GALLE-DONAU（加诺）的基础研究及临床应用．中国医院用药评价与分析，2002，2（4）：226-227．