生殖道微生物与生殖健康

谢聪聪 周敬华 齐亚楠 综述 王树松* 审校

1.河北省计划生育科学技术研究院(石家庄，050071)；2.河北医科大学研究生学院

随着现代分子生物学技术的快速发展，人们对生命体微生物种群的构成和功能有了越来越深入的认识。微生物种群主要存在于人体体表及外界相通的腔道，如生殖道、口腔、胃肠道等，发挥着许多重要的生理功能，影响人类健康。现将生殖道微生物的研究现状进行综述。

1 女性生殖道微生物与生殖健康

女性生殖道是一个开放性的腔道，在此寄居着数量巨大的不同种属的微生物，是人体非常重要的微生物区，其与女性健康有着密切的关系。健康妇女阴道内正常微生物菌落与宿主、环境之间相互制约、相互协调。

1.1 正常女性生殖道微生物

正常情况下，人体存在大量以细菌为主不致病的微生物群落，这些微生物和人体互利共生。相对于其他部位的微生物构成，生殖道的微生物种类相对简单。女性阴道微生物体系由阴道内微生物菌群、解剖结构、内分泌调节和免疫调节共同构成的，正常情况下菌群总数可达109/ml，可分离出几十种微生物，其中数量相对较多的乳酸杆菌属支配这一复杂的阴道微生物系统[1]。73%的女性阴道微生物以乳酸杆菌为主，在健康女性的阴道排出物标本中分离率高达50%～80%，是阴道正常菌群的优势菌[2]。许多研究表明，乳酸杆菌分解阴道黏膜上皮内的糖原产生乳酸，维持阴道pH为3.8～4.4，这种酸性环境可有效的抑制其他致病菌的生长繁殖，并且乳酸杆菌可产生乳酸、过氧化氢和细菌素，或者通过和致病菌竞争粘附[3]。乳酸杆菌分泌产生第一信使(细菌调节素)，诱导细胞内第二信使(cAMP，cGMP)，启动细胞的生理活性，不至于被宿主的免疫系统清除，建立互利共生的关系。乳酸杆菌可产生H2O2促进具有过氧化物酶活性的蛋白抑制剂与H2O2结合或直接通过H2O2抑制致病菌的生长，并且与致病菌竞争养分和竞争对阴道黏膜的占位。例如产生的细菌素会使乳酸杆菌在大量的细菌中有竞争优势；通过乳酸杆菌细胞壁的磷壁酸和阴道黏膜上皮结合，粘附并占据阴道黏膜表面，形成生物菌膜，并且抗菌肽可分泌免疫球蛋白A，抑制致病菌粘附，起到占位性保护作用。

1.2 影响女性生殖道微生物因素

在女性的一生中，内外部刺激都影响着女性生殖道环境，使微生物菌群持续发生变化。研究证明，女性生殖道微生物受很多因素影响，包括种族、基因、环境和行为因素[4]。其中激素水平的变化是最重要影响因素，如月经期、青春期、妊娠期、绝经期微生物群落会发生明显的变化[5]。此外生殖道的pH、避孕方式、性生活、性传播疾病、免疫抑制剂、抗菌药物、放射线和饮食等均可影响女性生殖道微生物菌群，因此女性正常微生物菌群不能认为是静止不变的系统，而是一种动态平衡。

1.3 女性生殖道微生物与不孕

近年来，不孕症发病率呈上升趋势，大量研究表明，病原微生物是造成不孕的重要原因，对女性生殖系统产生重要和广泛的影响。有20%～60%女性不孕是由感染引起的，其中最常见病原体是支原体、沙眼衣原体、白假丝酵母菌和淋球菌等，它们与女性不孕、早产、宫内死胎、流产、新生儿死亡等有关[5]。

支原体是一类缺乏细胞壁，呈高度多形体的体积小结构简单的原核单细胞型微生物，与生殖道感染相关的最常见的支原体有解脲支原体(UU)和人形支原体(MH)[6]。UU最常见的入侵部位是子宫颈，长期的慢性炎症导致输卵管积水，通而不畅，阻塞，甚至导致异位妊娠等[7]。UU可导致慢性宫颈炎，对精液的黏稠度、精子活力和精子运动功能有影响，增加了精子的死亡率，降低了精液的整体质量，与卵子结合能力差，并且UU感染与精子膜的抗原相同而导致不孕，UU感染者受孕后存在着胎儿发育不良、畸形、流产、早产和死胎等风险[8]。沙眼衣原体(CT)是一类寄生在细胞内的独特微生物，体积微小，介于病毒与细菌之间，依赖于宿主细胞获得能量。机体感染CT后由于临床上症状不明显或是无症状，感染反复迁徙导致子宫颈炎、输卵管阻塞、慢性盆腔炎等等，引起不孕[9]。

1.4 女性生殖道微生物与不良妊娠结局

妊娠期生殖道菌群失调可引起细菌性阴道病(BV)。生殖道乳酸杆菌极度降低或者缺失，导致阴道菌群失调，清洁度和酸碱度异常，使外源性致病菌侵入，内源性加德纳菌、厌氧型及其他菌群大量生长繁殖，菌群多样性增加，从而导致BV。与BV密切相关的菌属包括：加德纳菌属、气球菌属、棒状杆菌属、微细胞菌属、纤毛菌属、动弯杆菌属等。BV患者的阴道分泌物pH值升高，二胺、多胺、IgA蛋白酶、胶原酶、内毒素、IL-1α、IL-8浓度升高，这些酶和有机化合物破坏了宿主的防御机制，促使宫颈和阴道的微生物进入上生殖道[10]。BV菌群失调增加了UU、CT、假丝酵母菌和淋球菌等的感染机率，反之，这些感染也会促进BV的发展，BV可引起子宫内膜炎、盆腔炎、不孕、流产、早产和婴儿体重低、羊膜绒毛膜炎、胎膜早破等多种并发症[11]。

1.5 女性生殖道微生物与肿瘤

多项研究表明，生殖道菌群紊乱与宫颈癌或癌前病变发生相关，增加妇科肿瘤的发生风险[3]。乳酸杆菌占主导地位的正常阴道菌群可能对妇科肿瘤具有保护作用及存在潜在的治疗效果。研究表明，持续性高危型人乳头状瘤病毒(HPV)感染显著地增加了子宫颈癌的发生风险[12]。通常，健康女性阴道卷曲乳酸杆菌丰富，而数量增加的惰性乳酸菌多与子宫颈癌合并HPV感染有关。有研究指出，盆腔炎症是子宫内膜癌发病的危险因素，菌群失调可能通过诱导盆腔慢性炎症间接诱导子宫内膜癌[13]。

2 男性生殖道微生物与生殖健康

健康的男性生殖道内存在正常的微生物菌群，而且它与宿主、环境之间相互制约，相互协调，动态的共生关系。生殖道菌群失调就会引起一系列的相关疾病。

2.1 男性生殖道微生物与男性前列腺炎

慢性前列腺炎是男性泌尿生殖系统中常见的疾病，它主要通过影响精子的运动或功能、精液的物理和化学性质而导致男性不育。目前，对男性不育的机理研究主要集中在活性氧、免疫机制、锌缺乏、致病微生物等方面。临床上将慢性前列腺炎分为感染性和非感染性，非感染性与自身免疫反应有关，感染性主要由革兰氏阴性大肠埃希菌所致。革兰氏阳性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是较常见的致病菌， Bochniarz等[14]认为引起非感染性慢性前列腺炎的最主要的病原菌是凝固酶阴性葡萄球菌 (CNS)中的溶血葡萄球菌与部分表皮葡萄球菌。

2.2 男性生殖道微生物与精液分析

病毒感染被认为是导致男性不育的原因。Amirjannati等[15]将精液中单纯疱疹病毒做了研究，并将其与疱疹病毒血清学结果进行比较。结果表明，在精液和血液中单纯疱疹病毒的检出率为12%和3.2%。Al-Busadah 等[16]研究表明在受感染精液样本中分别检测出单菌株和混合菌株感染占88%和12%，在混合感染精液样本中分别检测出83.3%的支原体和16.7%的布鲁氏菌。多项研究表明，临床上男性不育症患者精液支原体感染主要为单纯性UU感染，二者混合感染次之，单纯感染MH则较少[17]。

2.3 生殖道微生物与不育

男性泌尿生殖道细菌感染可诱发多种免疫反应，产生抗精子抗体，干扰精子的分子结构，破坏细胞完整性，从而导致精子生成及成熟障碍。还可通过增加精子畸形率(包括凝集效应) 、降低精子活动力及穿过宫颈的能力，致使精液参数发生改变，从而影响精子的运动能力和质量[18]。还有研究表明生殖道感染会影响男性不育患者的精浆果糖水平，同时也会使精浆中性α-葡萄糖苷酶异常发生率增加[19]。UU感染对精子浓度、前向运动有一定影响，其机制是可导致精母细胞发生空泡化，并抑制曲精管内的精子成熟。CT感染可降低精子参数，使前向运动精子数量及存活率显著降低。而在导致精子凋亡的过程中发挥主要作用的是CT脂多糖[12]。淋病奈瑟氏菌也可诱导附睾/睾丸炎破坏生殖管道结构并导致阻塞，从而影响男性生育力[20]。加德纳菌主要由女性通过性生活传染给性伴侣，可累及睾丸、附睾及其他附属性腺，由此可引起一系列男性泌尿生殖道疾病[21]。

3 益生菌在生殖健康中的应用

随着对生殖道菌群的不断深入认识，恢复和维持正常菌群组成结构和数量成为新的治疗手段。益生菌能够维持或者重建菌群平衡，有助于缓解多种抗生素的负面作用[22]，建议抗生素和益生菌平行摄入。

3.1 益生菌与女性生殖健康

3.1.1益生菌与BV BV是一种阴道微生物菌群紊乱性疾病，与早产及感染性疾病有关。应用益生菌治疗能够改善阴道微生物菌群的整体结构及组成。有报道，BV甲硝唑治疗组临床治愈率为83.3%，乳杆菌活菌制剂组为88.0%[23]。甲硝唑组只能通过改善阴道微生态平衡，抑制这些细菌的过度生长，而不能改变阴道微生物群落菌群多样性。以乳酸杆菌为主的阴道菌群不断恢复，可以重建新的阴道微生态平衡。2010年Ya等[24]进行一项益生菌治疗复发性BV的随机双盲实验，将120名复发性BV患者随机分成益生菌组和安慰剂组(阴道给药，连续7d，停用7d，再给药7d)，结果发现，2个月后益生菌组BV的复发率(15.8%)明显低于安慰剂组(45%)，认为复发性BV患者短期给予益生菌，可减少BV复发率。临床上对BV患者采用抗生素结合乳酸杆菌治疗，6、12个月治愈率分别达到75%和65%，明显高于单独使用抗生素组。因此对于BV，增加益生菌重建新的阴道微生物平衡，或者是在用抗生素时联合益生菌均会有较好的疗效。

3.1.2益生菌与念珠菌性阴道炎念珠菌性阴道炎是育龄妇女的常见病症，其治疗困难，预后较差。氟康唑是公认治疗念珠菌性阴道炎的常规药物，但是治疗后复发率高达50%。2016年Davar等[25]进行随机双盲试验评估氟康唑结合益生菌治疗复发性念珠菌性阴道炎的疗效，59例阴道念珠菌感染患者采用氟康唑基础治疗后随机分为益生菌组和安慰剂组，结果发现6个月后阴道念珠菌感染的复发率分别为7.2%和35.5%。12个月时治愈率分别为89%和70%，且随访期间益生菌组念珠菌的阳性培养率(10.3%)明显低于安慰剂组(38.5%)，认为益生菌联合氟康唑可以提高念珠菌性阴道炎的治愈率并降低复发风险[26]。2009年陆少颜等[27]对临床确诊为念珠菌性阴道炎患者分别采用微生态疗法和常规法进行治疗，结果表明，微生态疗法组治疗后乳酸杆菌计数：“+”者为17%(35/205)、“Ⅱ～Ⅳ”者为72%(148/205) 和“-”者为11%(22/205)，常规组则分别为52%(104/198)、20%(40/198)和27%(54/198)；两组念珠菌阴道炎复发率分别为为10%(21/205)、43%(86/198)。研究者认为阴道微生态的平衡与念珠菌性阴道炎密切相关，调整阴道微生态的平衡可提高念珠菌阴道炎的疗效。

3.1.3益生菌与妊娠并发症先兆子痫是一种严重的妊娠不良结局。有证据表明，孕妇过度炎症反应是先兆子痫发生的原因之一。Brantsaeter等[28]研究发现，益生菌的摄入可降低先兆子痫的风险，尤其是重度先兆子痫的风险(OR=0.79, 95%CI 0.66～0.96)。益生菌可以抑制革兰阴性菌脂多糖的表达或产生短链脂肪酸，通过抑制炎性因子的产生而减少炎症反应，进而降低先兆子痫的发生风险。

3.2 益生菌与男性生殖健康

3.2.1益生菌与男性生育力男性生殖系统微生物感染及免疫疾病是导致不育的主要病因。某些病理状态(包括微生物感染、环境毒素及组织损伤等)可能破坏睾丸免疫平衡，引发感染或自身免疫睾丸炎及附睾炎，可导致男性不育[29]。抗生素是最常用的药物，然而抗生素对肠道和生殖系统有一定的影响，益生菌有助于缓解多种抗生素对肠道产生的负面作用。Demir等[30]的实验表明大鼠服用盐酸环丙沙星10 d后，使得睾丸体积明显萎缩和精子形成过程明显受到损害。我们的研究发现，盐酸环丙沙星小鼠服用益生菌后能够改善睾丸生精小管的结构，睾丸重量提高，睾丸间质细胞的数量增加，研究表明给衰老的小鼠补充益生菌，小鼠睾丸体积增大，睾酮水平升高[31]。因此，男性生殖系统微生物感染时可在服用抗生素后补充益生菌，以降低抗生素产生的副作用。

3.2.2益生菌与高血脂症引起的精液质量下降有研究表明，益生菌和富硒益生菌具有降低血脂，提高雄性生育力的作用，保护组织免于脂肪沉积和高脂血症的损害。通过提升睾酮水平，提高精子指标和降低睾丸组织损害，高血脂治疗中添加益生菌、富硒益生菌能显著缓和高脂血症引起的有害作用[32]。

综上所述，生殖道菌群失衡会导致很多疾病的发生。益生菌能够维持或者重建菌群平衡，可为恢复与维持正常菌群结构和数量提供新的治疗手段，科学调整微生态可防治生殖道疾病。