氨甲环酸抗纤溶后利伐沙班应用于全髋关节置换术的研究

范亚楠+温阳阳+李文龙

[摘要] 目的 評价接受全髋关节置换术（THA）患者在氨甲环酸抗纤溶后应用利伐沙班预防静脉血栓栓塞症（VTE）的安全性和有效性。 方法 选取2015年3月～2016年9月因股骨头坏死在河南省洛阳正骨医院接受THA的60例患者，采取随机数字表法分为A组（低分子肝素钙组）与B组（利伐沙班组），每组各30例。两组患者均在术前静脉滴注和术后腔内注射氨甲环酸。比较两组患者失血量、VTE发生率、输血率、抗凝相关出血事件的发生率和凝血功能。 结果 两组患者在失血量、输血率方面的比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组在随访期间均未出现症状性肺栓塞、深静脉血栓形成，两组VTE发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。抗凝相关出血事件中，两组患者均未出现大出血事件，两组非大出血事件比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。术后凝血功能检测显示，两组患者凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间与术前相比均在安全范围内有延长，同一时间点组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 THA患者在氨甲环酸抗纤溶后应用低分子肝素钙或利伐沙班预防VTE均是安全而有效的。但低分子肝素钙需要皮下注射、调整剂量；相比而言，利伐沙班的患者接受度和依从性更高，从而保证患者术后药物预防VTE时间，提高手术安全性。

[关键词] 全髋关节置换术；氨甲环酸；利伐沙班；安全性；有效性

[中图分类号] R687.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（c）-0084-05

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of Rivaroxaban anticoagulation in the prevention of venous thromboembolism （VTE） after Tranexamic anti-fibrinolysis in total hip arthroplasty （THA） patients. Methods From March 2015 to September 2016， sixty patients with osteonecrosis of femoral head accepted THA in Henan Luoyang Orthopedic Traumatological Hospital were divided into two groups by random number table， with 30 cases in each group. The patients in group A were treated with low molecular weight heparin calcium to prevent VTE， while the patients in group B were treated with Rivaroxaban. In both groups， preoperative intravenous injection and postoperative intracavitary injection of Tranexamic acid were performed. The blood loss volume， the occurrence rates of VTE， blood transfusion and anticoagulation-related bleeding events， and blood coagulation between the two groups were recorded and compared. Results There was no significant difference in blood loss volume and transfusion rate between the two groups （P > 0.05）. During the follow-up， it had no symptomatic pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the both groups， and there was no significant difference in the rate of VTE between the two groups （P > 0.05）. As for anticoagulant bleeding events， major bleeding events were not found in the two groups， and there was no significant difference in non-major bleeding events （P > 0.05）. Postoperative coagulation test showed that the prothrombin time and activated partial thromboplastin time in both groups were longer in the safety range than in the preoperative period， and there was no statistically significant difference between groups at the same time （P > 0.05）. Conclusion The use of low molecular weight heparin calcium or rivaroxaban in the prevention of venous thromboembolism in patients with THA are both safe and effective. However low molecular weight heparin calcium requires subcutaneous injection and dose adjustment. In contrast，patients in Rivaroxaban are more receptive and compliant， which can be ensured that the postoperative drug prevention VTE time and improve surgical safety.endprint

[Key words] Total hip arthroplasty； Tranexamic acid； Rivaroxaban； Safety； Efficacy

全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）目前广泛应用于终末期股骨头坏死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）、髋关节强直等髋关节相关疾病的治疗，该技术效果确切，可以明显减轻患者疼痛，改善关节活动度，提高生活质量。多项研究证实，THA术前及术中应用氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）可以有效降低失血量[1-4]。然而，接受THA的患者同时又是静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的高危人群，术后积极抗凝已得到广泛认可，利伐沙班作为一种新型的直接Xa因子抑制剂，已被推荐应用于骨科大手术后VTE的预防。而TXA联合利伐沙班的应用研究相对较少，缺乏临床意义。因此本研究旨在探索THA患者在TXA抗纤溶后应用利伐沙班的安全性和有效性，为临床抗凝药物的应用提供更多选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月～2016年9月河南省洛阳正骨医院（以下简称“我院”）髋部损伤二科因ONFH需行单侧THA的患者60例作为研究对象，男39例，女21例；年龄40～69岁，平均（56.29±8.77）岁。将所有患者按随机数字表法分为A组（低分子肝素钙组）和B组（利伐沙班组），每组各30例。所有入组患者均签署临床研究知情同意书，研究方案提交我院医学伦理委员会审核并批准通过。纳入标准：①确诊为ONFH患者，其病情符合国际骨循环研究会ONFH分期Ⅳ期标准[5]；②单侧初次行THA；③体重指数（body mass index，BMI），18.5≤BMI<30 kg/m2。排除標准：①有明确的血栓病史；②凝血功能障碍；③术前应用抗凝药；④患有恶性肿瘤；⑤合并动脉硬化，静脉曲张等血管疾病；⑥合并严重内科疾病或合并肝肾功能不全；⑦对治疗药物过敏；⑧血栓形成高危倾向；⑨近3个月内受到过严重创伤或接受过其他部位大手术者。各组患者严格按照纳入标准和排除标准筛选，两组患者基础资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 手术由同一组医师完成，入路直切口均选择髋关节外侧，切口由同一名医师且用同一种方法缝合，假体均采用生物型全髋关节。两组患者均于术前10 min将TXA（生产厂家：重庆莱美药业股份有限公司；批号：S150156、S160346）100 mL（含药1 g）静脉滴注，40～60滴/min，并在切皮前滴注完毕，待皮肤切口缝合完毕后经引流管逆行注入相同规格TXA 100 mL。两组患者均常规放置同一厂家高负压吸引器，引流管半环绕股骨颈假体，从TXA注入完毕开始计时到常规关闭3 h后开放引流管，在引流量< 50 mL/24 h时拔管。

1.2.2 抗凝药的应用 药物预防根据不同组别选用不同药物。A组患者：①给药频率，在术后12 h及24 h各皮下注射低分子肝素钙（生产厂家：河北常山生化药业股份有限公司；批号：F402140911、F402151013）1次，之后每天给药1次至术后第15天；②给药剂量，根据体重和术后时间选择。术后3 d内每次给药：体重< 50 kg给予0.2 mL，50～< 70 kg给予0.3 mL，≥70 kg给予0.4 mL。术后第4天起每次给药：体重<50 kg给予0.3 mL，50～< 70 kg给予0.4 mL，≥70 kg给予0.6 mL。B组患者：术后6～12 h内在每小时引流量<30 mL时，给予口服利伐沙班（生产厂家：拜耳医药保健股份公司；批号：BXHGAT1）10 mg，最迟应用时间不超过术后12 h，以后按每次10 mg，每天1次，使用至术后15 d。所有患者于术后第1天、第3天、第5天清晨复查血常规及凝血五项。两组患者在术后抗凝期间因发生出血事件、凝血功能改变时由主管医师判断是否停用或替换抗凝药物。

1.3 观察指标

1.3.1失血量 包括术后引流量和总失血量两个指标。术后引流量待拔管后读取高负压引流器刻度后记录。总失血量根据术后复查血常规回示血细胞比容结果，使用Nadler等[6]提供的公式计算患者血容量，然后通过Gross[7]方程计算总失血量。

1.3.2 VTE发生率 所有患者于术后第7天行双下肢静脉彩超检查，记录各组患者肌间静脉血栓、深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的发生率。如有疑似发生肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的患者，通过螺旋CT确诊或排除；远期效果在术后1个月和3个月通过门诊或电话随访是否发生症状性DVT及PE，如有此类患者，行彩超或CT检查并记录结果。

1.3.3 输血率 输血指征：①血常规提示血红蛋白（hae？鄄moglobin，HGB）小于80 g/L的患者，②HGB大于80 g/L 而小于100 g/L 的患者，由同一名医师评估患者情况后决定是否需要输血。输血治疗结束后由主管医师判断失血是由抗凝药物还是手术因素引起。

1.3.4 抗凝相关出血事件的发生率 包括术后大失血、鼻出血（需要就医、干预或持续时间超过5 min）、胃肠道出血、血尿、局部淤血或瘀斑（超出常规出血量）、手术切口处持续的渗出或肿胀、咯血，大出血的定义根据国际血栓与止血学会的非手术患者出血标准定义[8]。由主管医师判断是否由抗凝药物的应用导致该出血事件的发生。

1.3.5 凝血功能变化 所有患者在术后第1天、第3天、第5天行凝血功能检查，记录凝血酶原时间（prothro？鄄mbin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）的变化。endprint

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术中和术后血液相关指标比较

两组患者在手术时间、引流管拔除时间、引流量和总失血量方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；术后输血方面，两组患者输血率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 VTE发生率

两组患者在治疗过程中及术后1个月和术后3个月经门诊或电话随访中，均未发现疑似有PE或DVT表现。术后7 d行双下肢静脉彩超检查，结果显示：两组均无DVT发生，A组3例（10.0%）发生肌间静脉血栓，B组4例（13.3%），差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.3 抗凝相关出血事件

两组患者均未发生术后大出血事件，A组6例（20.0%）发生临床相关非大出血事件（3例淤血或瘀斑，2例刀口渗液，1例关节肿胀），B组5例（16.7%）发生临床相关非大出血事件（3例淤血或瘀斑，2例关节肿胀），差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.4凝血功能的变化

与术前相比，两组患者术后应用抗凝药物后PT、APTT均有所延长，两组患者的凝血功能改变比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3、4。

3 讨论

THA作为公认的骨科大手术之一，控制失血量和抗凝一直是临床医师关注的两大问题。据相关文献报道，THA围术期失血量在700～2000 mL，输血率在16%～37%，大失血伴随的高输血率在增加治疗风险的同时也加重了患者经济负担[9-10]。除了可计量的显性失血外，THA还存在一定的隐性失血。隐性失血的机理目前尚未完全阐明，但可以肯定的是，手术创伤造成的纤溶反应激活是隐性失血的重要原因。Liu等[11]认为，THA中隐性失血可能占到失血总量的60%。控制纤溶反应不仅是减少隐性失血的重要手段，而且同时也能减少一定量的显性失血。TXA是一种人工合成的纤溶酶抑制剂，目前TXA在THA手术中的用药途径包括经静脉静滴[12]、局部应用[13]和联合[14]3种，均能有效减少出血量，降低输血率，对患者的快速康复具有积极的促进作用。

THA患者同时又是VTE高风险人群，术后需要积极抗凝治疗。中华医学会骨科学分会于2009年发布《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[15]，系统指导静脉血栓预防措施。低分子肝素因其方便调整剂量，严重并发症少，一般无需常规血液监测等，成为临床应用最广泛的抗凝药物，且其术后抗凝效果良好。目前文献报道显示THA患者在TXA抗纤溶后应用的抗凝药物也以此为主，并且研究者认为这种治疗方案不会增加VTE发生率[16-18]。利伐沙班是一种口服的、具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子，且不需要辅因子发挥活性，在凝血级联反应中发挥重要作用。相对于低分子肝素需要皮下注射且使用过程中需调整剂量等不便而言，利伐沙班的使用更为简单便捷。利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量依赖方式延长活化APTT和PT，从而发挥其抗凝作用，也是相关指南中提到的低分子肝素的重要替代药物[15，19-20]。

本研究提示，A组患者在TXA抗纤溶后应用利伐沙班预防VTE，所有患者未见有PE或DVT发生，仅有10.0%的患者出现肌间静脉血栓，与B组（13.3%）相比，差异无统计学意义（P > 0.05）。两者在术后引流量、总失血量和临床相关出血事件方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。凝血功能相关指标方面，两者均使PT、APTT与术前相比有所延长，且同一时间点的组间比较差异无统计学意义，说明THA患者在TXA抗纤溶后序贯应用利伐沙班是可行的。在临床使用过程中低分子肝素钙需要肌肉注射，患者出院后的抗凝治療受到限制，部分患者提前出院选择回家休养，难以有效保证后续抗凝治疗，存在深静脉血栓发生的隐患。利伐沙班以口服为给药途径，患者依从性高，且使用过程中无需调整剂量，方便患者出院后继续抗凝治疗，更有利于术后血栓的预防。

综上所述，通过本次研究认为直接Xa因子抑制剂利伐沙班在THA患者应用TXA抗纤溶后的抗凝治疗中是安全、有效的。口服用药和无需调整剂量等优点使患者接受度更高，从而保证患者术后药物预防深静脉血栓时间，提高手术安全性。

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（收稿日期：2017-09-01 本文编辑：李岳泽）endprint