HBIG联合恩替卡韦用于HBsAg阳性受者接受HBsAg阳性供肾移植的临床观察

邱涛，陈永连，周江桥，陈忠宝，张龙，潘丽娜，周奕文（武汉大学人民医院器官移植科，湖北 武汉 430060）

器官捐献的大力普及使得更多的终末期肾病患者获得了肾移植机会。但同时也出现了许多边缘供肾［1-2］。乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性供器官移植给受体后可能发生供体来源的乙肝病毒传播，导致受者爆发乙型肝炎甚至肝衰竭导致死亡，因此是否利用此类供肾一直存在争议［3］，近年来为缓解器官短缺问题，HBsAg阳性供肾使用逐渐增多。乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染受者曾被视为肾移植的绝对禁忌证，会带来如下问题［4］：① HBV 导致肾移植受者肝、肾损害，影响肾移植受者人、肾存活率；② 免疫抑制剂可能改变 HBV 感染进程。为此，我们结合国内外临床经验，针对HBsAg阳性供肾我们选择移植给HBsAg阳性受者，同时利用乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）和抗乙肝病毒药恩替卡韦进行预防治疗，取得了良好效果，现收集临床资料报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2015年1月- 2017年8月本院公民逝世后器官捐献供者肾移植的临床资料。乙肝供肾肾移植的纳入标准：HBsAg 阳性供肾，供肾其他肝炎病毒血清学阴性，供肾肾功能正常，单肾移植。排除标准：多器官联合移植受者，双肾整块移植，受者移植术前急性乙型肝炎。HBV 感染指 HBsAg阳性者；大三阳指HBsAg阳性、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性、乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，anti-HBc） （抗-HBc）阳性；小三阳指 HBsAg阳性抗-HBe阳性、抗-HBc阳性。HBV DNA阳性指、HBV DNA 定量 ＞ 1.0×102拷贝 /ml，HBV DNA 阴性指 HBV DNA 定量≤1.0×102拷贝/ml。肝功能异常指丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）至少 1 项异常。

1.2 治疗方案：免疫诱导方案为标准双剂巴利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白。采用吗替麦考酚酯+他克莫司+泼尼松的免疫抑制方案维持治疗。预防乙肝病毒复制采用恩替卡韦，恩替卡韦剂量为0.5 mg/d。排队等待期间若 HBV DNA＞1×102拷贝/ml就开始治疗，移植术后即刻开始恩替卡韦治疗。供肾修剪完毕后，经主肾动脉灌注含乙肝免疫球蛋白400 U 的HTK液100 ml，术后每日乙肝免疫球蛋白200 U皮下注射，共7 天。

抗排斥治疗，移植肾排斥反应时，采用甲泼尼龙0.5 g/d冲击治疗，总剂量为1～2 g，当出现耐皮质激素排斥反应时，因无法逆转而改用 ATG 25～50 mg/d，连用5 天。

1.3 监测指标：分析移植后1、3个月的肝、肾功能指标。术后1周内血肌酐水平不下降而需要透析治疗，则将其定义为移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）。根据受者的一般情况、尿量、血肌酐水平、移植肾彩色多普勒超声检查及移植肾穿刺活组织病理检查，来综合判断急性排斥反应，移植肾组织病理检查参照 Banff 2007诊断标准。术后定期随访，每次随访复查血常规、肝功能、肾功能及血他克莫司浓度，观察排斥反应、感染的发生情况。随访3～36个月，收集受者发生DGF、急性排斥反应、肝功能受损及肺部感染等临床资料。

1.4 统计学分析：采用SPSS 17.0软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差 （±s）表示。

2 结 果

共收集30例肾移植的临床资料，供肾来源于24例供者，供肾热缺血时间为（8.9±5.2）分钟，冷缺血时间为（416±159）分钟，供体小三阳22例，大三阳2例，供体 HBV DNA （1～5）×107拷贝/ml。所有肾移植的实施须经中国器官分配共享系统分配确认，及医院人体器官移植临床技术应用与伦理委员会批准后实施。30例受者中，男性25例，女性5例；年龄22～62岁；小三阳26例，大三阳4例；原发病包括高血压肾病13例，肾小球肾炎7例，肾病综合征2例，多囊肾1例，IgA肾病3例，糖尿病肾病2例，梗阻性肾病2例。术前5例受者接受腹膜透析，25例接受血液透析，透析时间为2～87个月。术前群体反应性抗体（panel reactive antibodies，PRA）＜10%者26例，10%～30%者3例，＞30%者1例。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）错配1个者2例，错配2个者2例，错配3个者18例，错配4个5例，错配5个3例。30例受者均是首次肾移植。

受体术前 HBV DNA为（1～5）×108拷贝/ml，术前肝功能异常2例，肝脏彩超无肝纤维化、肝硬化等改变，凝血功能在均在正常范围。

术后有1例（3.3 %，1/30）受者发生移植肾功能延迟恢复，透析2周后肾功能恢复正常。随访期内有5例受者发生肺部感染（16.7 %，5/30），给予降低免疫抑制强度，同时加强抗感染治疗均治愈。2例患者出现排斥反应，经甲波尼松及ATG治疗后逆转。

术前30例受者只有2例肝功能异常，围术期肝功能发生异常8例，总体肝功能水平ALT（67±17） U/L，AST （53±12） U/L。术后3个月内出现肝功能异常16例，2例患者术后出现HBV DNA复制较术前增加，经积极治疗HBV DNA均控制在理想水平。所有病例无急性肝炎，肝衰竭发生，1例患者术后1年出现代偿性肝硬化。

随访期内移植肾功能均保持稳定，移植肾术后3个月肾功能为（112.0±67.3） μmol/L。随访期内受者存活率为100 %，移植肾存活率为100 %。

3 讨 论

我国是乙肝大国，人群中乙肝感染率达到10%左右，而终末期肾病患者由于长期透析、输血等高危因素，使得乙肝发病率较普通人群增高［5］。HBV感染易导致慢性乙型肝炎，若不及时治疗可引起肝硬化，甚至肝衰竭发生。而HBV尿毒症患者行肾移植术后需使用大剂量的免疫抑制剂，易导致术后可能出现乙肝爆发，出现急性肝衰竭的情况。是否对处于潜伏期的HBsAg阳性患者进行治疗，也存在争议，若积极抗病毒治疗，医疗成本增大，另外可能导致乙肝病毒变异，甚至激活从而出现急性肝炎表现［6］。而若不积极治疗，移植术后可能出现短期内乙肝爆发，因此目前对HBV阳性等待者建议立即行抗病毒治疗，由于供肾等待的不确定性以及可能等待时间较长，何时开展抗病毒治疗从而获得良好的效益/经济无法明确。我们中心目前对所有HBV阳性等待人员需要筛查HBV DNA，若乙肝 DNA 滴度超过1×102拷贝/ml，建议立即行抗病毒治疗，首选恩替卡韦，若经济负担较重，可选择拉米夫定治疗，所有等待者建议每3个月复查HBV DNA，以决定是否开始或者继续抗病毒治疗。本研究中乙肝病毒＞1×102拷贝/ml受者比率约为26.7%（8/30），肝功能正常比率93.3 %（28/30）。国外指南也有对等待人员若HBV DNA＞1×104拷贝/ml，才建议开始抗病毒治疗［7-8］。

随着器官捐献的大力实施，有部分边缘供体的取舍存在争论，对 HBsAg阳性供肾如何取舍，如何充分利用也存在不同观点，为缓解器官短缺，目前国内外使用HBsAg阳性供肾比率逐渐增多，并且对受者术后开始抗病毒治疗后展示了良好的安全性［5］。由于器官捐献者多在基层医院，条件限制无法监测HBV DNA 或者器官捐献紧急而无法在短期内获得供者HBV DNA结果，对乙肝病毒的复制情况不明确导致在HBsAg阳性供肾的使用上存在困难。因此，为避免HBV拷贝数高的供肾移植后可能早期出现的HBV传播，我们在供肾修整完毕后在保存液中增加400 U HBIG，通过肾动脉灌注后保存，同时术后连续5 ～ 7天用HBIG 400 U皮下注射，可以避免乙肝病毒早期快速复制引起的不良后果。

针对乙肝受者如何选择免疫抑制方案也存在争论， HBsAg阳性肾移植术后应用他克莫司+麦考酚吗乙酯+泼尼松的疗效及安全性均优于环孢素+麦考酚吗乙酯+泼尼松［9］。其机制可能在于：① 环孢素本身具有肝脏毒性，同时在高浓度下可激活乙肝病毒的复制；② 他克莫司具有保护肝脏肝窦内皮细胞，同时促进肝细胞再生的作用，有利于肝功能的恢复；③ 他克莫司对肝功能损伤的阈值浓度可能比其治疗窗范围高许多；④ 他克莫司具有降低缺血/再灌注损伤的作用，其机制可能是由于其可抑制肝脏产生白细胞介素-6和γ-干扰素。激素的使用在一定程度上会促进HBV DNA的激活，移植术后若肾功能稳定，可采取早期激素撤除或者无激素的免疫抑制维持方案［10］。整体而言利用HBsAg阳性供肾进行移植，术后抗病毒治疗可获得良好的长期移植物/受者存活率，造成肝功能衰竭的多数原因是患者依从性差，乙肝病毒药物耐药［11-13］。

国内外学者也指出肾移植患者出院后，须定期监测HBV DNA的复制情况及相关并发症，根据结果调整免疫抑制剂的应用和启动抗病毒治疗［14］。部分患者由于依从性随着移植后时间延长而变差，而长期服用抗病毒药物经济负担较重，因此部分患者主动停用了抗病毒药物，当出现肝硬化时，已经无法逆转。我们的经验是从术后即开始抗乙肝病毒治疗，并长期维持，可选择强效和高病毒耐药屏障的恩替卡韦治疗，如出现耐药性则更换其他抗病毒药物，用药期间必须注意抗病毒药可能对肾功能的影响，每3～6个月检测肝酶和HBV DNA［15］。也可尝试对HBV DNA滴度较低患者，暂停治疗，以减轻经济负担，定期监测HBV DNA，若超过1×102拷贝/ml，可再次进行治疗。

总之，针对HBsAg阳性供肾应用于HBsAg阳性尿毒症患者进行移植是安全的，通过术前术后监测HBV DNA以及时启动抗病毒治疗，并围术期联用HBIG，可以有效地预防HBV传播以及术后乙肝暴发。