实施精准医学：伦理挑战*

Diane M Korngiebel，Kenneth E Thummel，Wylie Burke著，张 晶编译，吴一波审校

前言

药物基因组学(Pharmacogenomics, PGx)研究表明不同个体对不同药物产生不良反应的可能性各不相同，而针对不同的患者基因类型采取更个体化的药物，才能使患者最大限度上受益。目前药物基因组学在分子病理学和靶向癌症治疗领域进展较快，虽然药物基因组学研究转换到临床速度缓慢，但将诊断与治疗结合起来的干预对肿瘤患者受益匪浅。如乳腺患者一旦诊断为HER2受体阳性，治疗干预即采用曲妥单抗这种抗癌药物。尽管如此，精准医学依旧需要克服很多挑战才能实现，需要分析更多的癌症基因组，设计更多的临床实验和临床前测试。

遗传性癌症风险的检测对基因组研究同样具有重大意义。通过癌症遗传学基因检测可以发现与这些癌症综合征相关的基因，识别处于危险中的个体，继而提供一系列预防性干预措施。例如XRCC4的隐性错义突变rs3734091(p.Ala247Ser)会增加乳腺癌(尤其是三阴性乳腺癌)的发病率、林奇综合症会增加患结直肠癌的患病风险等遗传学现象。通过癌症遗传学基因检测可以发现与这些癌症综合征相关的基因，识别处于危险中的个体，继而提供一系列预防性干预措施。对于遗传性癌症风险的研究正在积极推进中，随着时间的推移，检测出与癌症风险相关的其他基因的几率将大大增加。

但在实际落实过程中，因为未能以合适的方式进行临床试验，大约只有6%的符合条件的患者将从证据充分的基因组检测中受益。因此，要让精准医学真正造福患者，就要强调实施过程的科学性。实现这一目标的伦理挑战来源于以下四个方面：证据差距、临床决策、患者需求和医疗保健水平的差异。

1 解决证据差距问题

1.1 足以被引入新的精准医学研究的证据

通常情况下，即使大规模临床试验已经取得积极成果，我们也很难将其作为用于支持特定临床革新的有力证据。虽然临床医生和医疗保健系统也将研究人群与患者的患病程度纳入考虑范围，但事实上，针对临床试验的干预措施相对较少，并且这些措施也很少用于新的诊断测试。与此同时，有些证据虽然质量较低(包括观察数据和机制研究数据等)，但也可为药物基因组学等新技术提供相对可信的数据。因此，实施精准医学的首要伦理挑战是如何确定证据已经足够确切可信，以及何时能够引进临床诊疗的问题。影响现有证据纳入临床引进范畴的相关因素有：预计收益的范围、替代疗法的存在、潜在危害的性质和范围以及证据的总体质量等。例如，硫代嘌呤甲基转移酶(Thiopurine Methyltransferase, TPMT)检测能够鉴别出可能对硫嘌呤有不良血液学反应的个体，但这一测验从未在对照试验中进行过前瞻性检测。即便如此，这一证据依然十分有益：对白血病临床试验的回顾性分析表明，TPMT基因型是预测威胁生命的血管收缩的重要因子。这一点也成为建立儿童白血病治疗的TPMT检测方案的公认证据，即可以通过限制携带风险型基因的人摄入硫嘌呤的剂量来预防白血病的发生。

但也有反例存在，例如，尽管已有了严格的临床试验数据，但鉴定需要的低剂量华法林的个体试验仍存在争议，其原因是在检测是否能带来临床效益的问题上，这一试验结果一直存在分歧。在这种情况下伦理问题为：为了保证临床实践指导方针的合理性，如何确保现有证据确立程序的科学性——即这些证据是否是经过科学判断和适当的方式作出的。此时关键要做到：在收集和审查证据时，保证以系统的方式、可重现(即可以追溯证据演变的每一步骤)的过程进行、重点考察某一临床推荐的效度与支持它的证据水平是否匹配以及在整个过程充分考虑所有利益相关者的观点和偏好等。医学研究所的报告已经提供了一些思路：它概述了可靠的临床实践指南的特点，强调了这些程序问题以及避免指南委员会成员之间利益冲突的重要性。此外，评估临床实践指南的证据还应在考虑到其中的背景后采用一定的干预措施，因为许多系统和患者变量也可能会影响测试的效用和部署。例如，在癌症遗传学中，筛查服务或其他预防措施的可及性将在检测的临床应用中发挥核心作用。患者的健康素养(包括熟练地使用信息技术)和社会支持、网络质量等其他因素对实现期望的临床目标也起着关键作用，在实践指南中可能更为重要。

1.2 当证据有限时采取行动

当只有有限的证据支持一个具有较高发展潜力的新测试的使用时，可以考虑引入一种可持续收集证据的测试，例如实际的临床试验等。最近在美国国家医学院医学研讨会总结中描述的有效性实施研究中，引入了一种新的精准医学测试，它提出了较低甚至是过低的允许创新的证据门槛，因此临床医生和政策制定者需要权衡干预措施的潜在益处，以避免可能出现的意想不到的不良后果。研究干预的有效性和实施过程的混合方法也为精准医学的实施带来了新的希望，它不仅注重实施过程的科学性和卫生保健知识的宣传，还进一步提出关于知情同意的问题，并且指出在干预措施表现不佳时应当取消计划的实施。

2 支持临床决策

2.1 临床医生和患者的共同决策

随着新的测试进入临床实践，对临床医生和患者的选择给予适当支持也成为了一个伦理问题。任何干预的适当使用都必须在基于患者的基本情况、共同发病状况和对生活质量有影响的社会因素的条件下进行，不同的患者类型也许患的是同一种病，但所作出的临床决策也不尽相同，例如约15%的TNBC患者携带BRCA1/2突变，这类突变与DNA同源重组修复机制的损伤有关，蒽环类联合紫杉醇类药物为基础的化疗是TNBC辅助治疗的有效方案，而转移或局部复发进展的TNBC则对铂类药物较为敏感；对于HER2(+)的早期乳腺癌，双靶向治疗(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)是基石。

但在实际中临床工作中很难找到一种普遍适用的正确检测方法。临床医生在了解关于该试验的信息之后，最好以易于理解的方式，阐明支持这一试验使用的证据的强度、潜在的危害和备选方案等。在实施过程中，临床医生应当向患者提供指导，以确保患者基于现有的最佳证据作出明智的决定，同时，也要承认现有的最佳证据可能存在重大缺陷。这种方法可以用来支持临床医生和患者之间的共同决策。

2.2 临床决策支持工具在电子健康档案系统中的应用

支持临床创新的一个重要发展是在电子健康档案(Electronic Health Records，EHR)中使用临床决策支持工具。这些工具在为临床医生提供支持的同时，也可向患者提供支持，还会提出有关可用试验选择范围以及构建方式的问题。目前正在测试中的决策支持工具的典例是范德比尔特大学的“PREDICT”项目和“DIGITizE”项目。“PREDICT”项目旨在将药物基因组信息纳入决策，而“DIGITizE”项目则为对阿巴卡韦和硫唑嘌呤敏感的变体患者创建了决策支持准则。这两个项目的工作原则并不是在明确规定了全部可能情形的条件下制定的，没有考虑到电子翻译转换时可能产生的不同选择结果。例如，临床实践指南应该提供消歧指导，以便其后续工作的适当部署。同时，后续的操作可能包括患者偏好与临床医生决策的覆盖选项，因此准则制定者还应该考虑电子决策支持应该在何时适应患者和医生之间的共同决策，而非人为地强迫其进行离散选择。这些技术需要经过具体的考量，以便针对不同的情况测量时做到合理普适，并且能够通过不同的电子健康档案系统进行调整。如果不考虑制定广泛适应的临床实践指南，就意味着农村地区的小型诊所、社区诊所等基层医疗卫生机构可能无法将指南或决策支持纳入他们的电子健康档案系统。而这些诊所的服务人群往往要比大型学术医疗中心的服务人群更加趋于多样化，这样的漏洞有可能将这些人群排除在基因组医学的健康裨益之外。

3 患者需求

3.1 加强患者对精准医学的理解和所提出的干预意见

患者需要了解精准医学和其替代方案存在的潜在结果和后续治疗建议，从而做出精准医学测试的知情选择，因此应当加强针对患者的精准医学教育。除了更具体的信息、具体的精准医疗干预措施之外，还应当第一时间考虑患者和临床医生的现实情况。由于患者对癌症预防的认识和接受程度可能不同，或者由于精准医学检测的差异而推荐实施的其他措施也不尽相同，因此所使用的患者教育模式需要适应不同的患者群体。对患者的教育需要针对不同的媒体平台开发相应的信息辅助工具，并且考虑到患者的健康素养水平和可接受的形式等，辅以一系列范例和插图，以便针对具体的患者需求量身定制信息辅助工具；否则，将会在无意中导致精准医学绕过某些需要到达的患者群体。

3.2 支持家庭沟通和延伸

当一项精确医学测试确定了家庭成员具有某种的风险时，就会出现另一个伦理问题，即其他人亲属是否具有同种风险。例如，一个结直肠癌患者诊断为林奇综合征，这一诊断结果可能对患者复发癌症的风险有所影响，但同时也为患者家属提供了一个重要的预防机会：一级亲属有50%的机会遗传这种疾病，如果他们意识到自己的患病风险，就可以从预防性结肠筛查中获益，从而实现早发现、早诊断、早治疗。临床医生和卫生保健系统有责任及义务告知患者这一家庭风险，然而，这一责任到底能延伸到什么程度，仍然是一个值得商榷的问题。如果患者被告知通知家人的重要性，那么他或她可能会承担这项义务。然而，若没有医疗保健系统的帮助，许多患者则不可能履行这项责任。

4 解决医疗差距问题

精准医学测试需要考虑的一个重点因素是新的测试可能会加剧医疗保健差距。人类的大多数基因数据来自北欧的个体祖先，而不同人群遗传变异的流行程度不同，再加上现阶段对白人群体的研究较多，不仅会导致人们对于疾病的认知偏差，也会导致“治疗差异”的产生。缺乏来自不同人群的证据也类似，它与癌症遗传学的不确定结果出现的可能性相关。例如，在对遗传性乳腺癌和卵巢癌的检测中，少数民族妇女比欧洲血统的妇女更有可能得到显示“未知临床意义的变体”的检测结果。这一结果反映了这样一个事实：乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的变异非常频繁，当发现一个新的变异时，很难将其定性为致病变异或正常良性变异。为了从精准医学中获得更公平的利益，应当优先考虑解决这一证据差距的研究，即研究如何在小型或农村诊所和医院实施临床创新，这对于为每个人建立获得精准医学好处的途径也至关重要。而在学术医学中心和大型卫生系统中进行研究和实施则更便利，在这些系统中，已经进行过的研究过程可以作为基因组医学的模板。相比之下，在资源贫乏或地理偏远的诊所实施基因组医学可能需要对部署的干预措施进行重大调整，制定新的结果措施，并提供一些在正常情况下必要的资源(例如通过远程医疗获得遗传学专业知识等)。

5 结束语

药物基因组学和癌症易感性试验从实验室到临床的转变过程涉及到诸多选择，从支持精准医学研究的公平分配到提供信息支持临床医生与患者共同决策，每个选择都具有伦理方面的影响。由于精准医学证据仍在不断演变，而且这些证据通常比较有限，那么政策制定者就需要考虑何时以及如何引入精准医学测试。而随着时间的推移，各种影响性因素可能也在不断发生改变，但如果测试与收集到的数据相关联，那这些数据就可以降低测试结果的不确定性，所以及时实施有前景的新测试是有益的。但是，要注意的一点是，当所预见的一些新的测试不能达到预期结果时，必须及时解除执行的指令，以防给患者带来进一步的伤害。

对精准医学而言，关注系统和利益相关者的需求也同样重要，应制定同时顾及供应商和患者的决策工具和符合当地实际能力的实施计划。这些问题需要在干预下创建和实施，需要在结果测量过程中持续考虑并且全部执行，同时还要寻找机会改善所有患者(包括历史上受医疗服务不足的患者)的诊疗过程和健康产出。