右美托咪定对无创通气AECOPD患者镇静的安全性及有效性研究

俞国峰+应利君

[摘要] 目的 评估右美托咪定对慢性阻塞性肺部疾病急性发作期患者需要使用无创通气支持下镇静的安全性及有效性。 方法 选取2015年3月～2017年2月我院入住重症医学科的AECOPD并需要无创通气支持的患者64例，随机分为右美托咪定组和对照组，每组32例，两组均给予无创通气和常规治疗，右美托咪定组予右美托咪定维持量（0.2～0.7）μg/（kg·h），维持RASS评分-1～+1分，比较两组患者0 h、6 h、12 h、24 h、48 h的氧合指数、二氧化碳分压、平均动脉压、心率。并比較两组患者的无创机械通气时间、有创通气率、ICU住院时间及谵妄的发生率及患者28 d生存率，观察右美托咪定组有无戒断症状。 结果 右美托咪定组6 h后二氧化碳明显较对照组下降（P<0.05），24 h后氧合明显较对照组改善（P<0.05），6 h、12 h平均动脉压较对照组下降（P<0.05），心率6 h后均较对照组明显下降（P<0.05），但无明显心动过缓。右美托咪定组无创通气时间、留住ICU时间较对照组明显缩短（P<0.05），有创通气率及谵妄发生率降低，有显著差异（P<0.05）。右美托咪定组无明显戒断症状发生，两组患者的28 d生存率无明显差异。 结论 右美托咪定联合无创机械通气支持显著改善AECOPD患者氧合，减少机械通气时间及住ICU时间，减少插管率及谵妄发生率，且安全性较高。

[关键词] 右美托咪定；慢性阻塞性肺病急性发作；无创通气；镇静

[中图分类号] R563 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）35-0086-03

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of dexmedetomidine on sedation of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease patients requiring noninvasive ventilation. Methods A total of 64 acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease patients requiring noninvasive ventilation who were admitted in the Department of Intensive Care Unit in our hospital from March 2015 to February 2017 were randomly divided into dexmedetomidine group and control group，with 32 cases in each group. The patients in two groups were given noninvasive ventilation and conventional treatment. The dexmedetomidine group was given the dexmedetomidine with the maintenance dose of （0.2-0.7）μg/（kg·h）， maintaining RASS score -1-+1 points. The oxygenation index， carbon dioxide partial pressure， mean arterial pressure and heart rate were compared between the two groups at 0 h， 6 h， 12 h， 24 h and 48 h. And the noninvasive mechanical ventilation time， invasive ventilation rate， ICU hospitalization time and the incidence of delirium and 28-day survival rate of patients between the two groups were compared. And it was observed that whether there were withdrawal symptoms of the dexmedetomidine group. Results The carbon dioxide in the dexmedetomidine group was significantly lower than that of the control group after 6 hours of treatment（P<0.05）. The oxygenation was significantly better than that in the control group after 24 hours of treatment（P<0.05）. The mean arterial pressure at 6 h and 12 h was lower than that of the control group（P<0.05）. The time of noninvasive mechanical ventilation and ICU hospitalization in the dexmedetomidine group was significantly lower than that in the control group. The rates of invasive ventilation and delirium in the dexmedetomidine group were lower than that in the control group（P<0.05）， and there was significant difference（P<0.05）. There were no obvious withdrawal symptoms in the dexmedetomidine group. There was no significant difference in the 28-day survival rate between the two groups. Conclusion The combination of dexmedetomidine and noninvasive mechanical ventilation can significantly improve oxygenation， reduce the time of mechanical ventilation and ICU stay time in patients with AECOPD， which reduces the rate of intubation and the incidence of delirium， with high safety.endprint

[Key words] Dexmedetomidine；Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；Noninvasive ventilation；Sedation

慢性阻塞性肺部疾病急性发作（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是常见危重病之一，无创呼吸机的应用可以使很大一部分AECOPD患者免于氣管插管。而患者入院后因呼吸衰竭，往往表现烦躁，不能配合治疗、机械通气时人机对抗，其能量消耗增加。而从导致呼吸机治疗难度较大，发生气压伤的风险增高，甚至出现患者自行拔管，直接威胁患者的生命安全[1]。盐酸右美托咪定注射液（dexmedetomidime）是新一代高选择性激动人体广泛分布的α2-肾上腺素受体，通过作用于大脑、脊髓和周围神经系统的α2 肾上腺素能受体，产生可以产生镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活性等临床效果[2]。但右美托咪定存在心率减慢及低血压和戒断症状等不良反应限制了其应用。本文就右美托咪定对AECOPD需要使用无创通气支持患者镇静的有效性及安全性进行探讨研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年3月～2017年2月入住我院重症医学科的AECOPD并需要无创通气治疗的患者64例。纳入标准：符合AECOPD诊断[3]，且符合无创通气适应证[4]。排除标准：意识障碍、呼吸微弱、排痰无力、严重的器官功能不全（上消化道出血、血流动力学不稳定等），未经引流的气胸或严重腹胀[2]；缓慢型心律失常、心力衰竭、有吸毒或药物依赖史者。64例患者使用随机数字表法随机分成右美托咪定组和对照组，每组32例，两组患者年龄、性别构成、急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ评分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）比较均无明显差异（P<0.05）。见表1。本研究符合医学伦理学标准，并经本院伦理委员会批准，患者或家属的知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

两组患者均参照AECOPD指南给予抗感染、平喘、营养支持等基础治疗加用无创通气治疗。右美托咪定组加用右美托咪定镇静治疗，应用右美托咪定针剂，200 μg化成50 mL静脉微泵维持，速度为（0.2～0.7）μg/（kg·h）维持，每半小时进行RASS评分，以维持 RASS评分-1～+1分为目标来调整剂量。

1.2.1监测指标 监测两组患者0 h、6 h、12 h、24 h、48 h的氧合指数、二氧化碳分压、平均动脉压、心率、并记录两组患者的无创通气时间、有创通气率、ICU住院时间、谵妄发生率及28 d生存率，观察右美托咪定组有无戒断症状。其中气管插管指征：意识障碍加重；气道保护能力丧失；CO2潴留加重，氧合下降；RR<8次/min或比基础下降>25%，HR<50次/min或基础水平30%；MAP<70 mmHg 或低于基础水平30%。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS13.0 软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料以百分率表示，各组间及组内计量数据比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床指标比较

两组在无创通气6 h后二氧化碳分压均较入院时明显下降，且右美托咪定组6 h后二氧化碳分压较对照组明显下降（P<0.05）。无创通气应用12 h后氧合指数均明显好转，但24 h后右美托咪定组较对照组氧合明显改善（P<0.05）。平均动脉压和心率比较：两组治疗6 h后平均动脉压均较前下降（P<0.05），但24 h、48 h平均动脉压右美托咪定组和对照组比较无明显下降（P>0.05）。心率6 h后均较对照组明显下降（P<0.05），右美托咪定组48 h心率为（86.45±7.93）次/分，无明显心动过缓。见表2。

2.2无创通气时间、有创通气率、谵妄发生率、留住ICU时间、28 d生存率比较

右美托咪定组无创通气时间明显较对照组通气时间缩短[（70.7±8.8）h vs （91.5±8.6）h]（P<0.05）。右美托咪定组留住ICU时间明显少于对照组[（7.5±2.8）d vs（9.6±2.7）d]（P<0.05）。两组患者有创通气率分别为21.8%、37.5%，谵妄发生率分别为15.6%、6.3%，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3），右美托咪定组无戒断症状发生，右美托咪定组和对照组28 d生存率均为95%，两组比较无差异。

3 讨论

随着危重症医学的发展，患者往往存在明显的呼吸抑制、低血压、咳嗽困难、神志改变等，在患者应用无创通气时比较危险[5]。理想镇静状态对于AECOPD患者无创通气和有创通气相比具有明显优势，如保留患者吞咽、咳嗽、谈话功能，避免了气管插管的并发症，减少镇静药物的使用。传统镇静药物如咪达唑仑及丙泊酚要解除患者生理心理的应激反应，缓解疼痛，抑制躁动，使患者处于舒适和安静的状态下，又不能抑制呼吸心血管神经中枢及比较重要的生理反射功能，如咳嗽反射等。因为右美托咪定具有能够提供适当的镇静镇痛作用，而不影响通气功能，易被唤醒等优点，已被美国食品药物管理局（FDA）批准作为镇静药物应用于ICU病房[6]。有学者提出的eCASH概念提倡在ICU早期使用最小剂量的镇痛镇静改善患者的预后，减少谵妄的发生[7]。近年来甚至对于ARDS患者均提倡早期使用浅镇静，以右美托咪定为主，以减少ICU住院时间、机械通气时间、减少医疗费用等[8]。

在有效性方面，本研究结果表明，右美托咪定组在改善氧合及二氧化碳分压明显较对照组改善明显，可能与使用右美托咪定镇静后，能较大地提高了患者依从性和耐受性，从而减轻生理心理应激反应，继而减少人机对抗、减少机体氧耗及呼吸肌做功，同时又不会因为镇静过深而抑制呼吸驱动力有关[9]。也可能与本实验能较高维持稳定的镇静状态相关。实验还表明，右美托咪定组能明显缩短AECOPD患者无创通气时间，减少有创通气率，与较好改善患者氧合，提高通气质量等有关，进而减少留住ICU时间。谵妄是一种急性的、可逆的精神紊乱综合征，以精神状态急性变化及波动为特点[10]。右美托咪定组谵妄发生率较对照组减少，与右美托咪定的药理学有关，右美托咪定在大脑中的主要作用点为蓝斑核，蓝斑核在唤醒与自律活动的调节中起着非常重要的作用，它会通过多个点的投射来起作用包括促进睡眠核及自主神经细胞核，从而起到非常关键的作用。右美托咪定通过抑制从蓝斑核中所释放出来的去甲肾上腺素来抑制警惕性与交感神经活动而发挥镇静、抗焦虑作用[11]。同时右美托咪定能够保持一种自然的睡眠模式，期间患者会很容易被唤醒，减少认知功能损伤，能较高配合每日唤醒。目前镇静镇痛指南以把右美托咪定作为抗谵妄的主要药物，可以降低谵妄的发生率及严重程度[12]。endprint

在安全性方面，前期临床试验表明，右美托咪定的半衰期为6 min，清除半衰期约为2 h。因此它具有起效快速，代谢分布快速，可控性较强且稳定的特点[13]。右美托咪定抑制交感神经活动是通过剂量依赖性的方式，减少儿茶酚胺，这种物质会引起心率与心输出量下降，但是平均动脉压，肺动脉压与血管阻力显示双相反应一开始会随着剂量的增加而降低，而后面则会增加[14，15]。国外报道小剂量右美托咪定（0.25～1.00 μg/kg）或低血浆浓度0.6～1.0 ng/mL导致低血压的发生率为13%～16%[16-18]。而本研究表明，适当剂量的右美托咪定对心率有明显影响，明显较对照组心率减慢，但无明显心动过缓，而平均动脉压在前期（6 h，12 h）较对照组下降，但后期（24 h，48 h）无明显下降。据文献报道，只有当用药量为负荷剂量与高剂量[>0.7 μg/（kg·h）]时才会增加心动过缓的风险，此外，它与需要进行治疗的低血压的风险增加也无关[11]。在近期的国内外研究中也提示在危重患者中，持续输注右美托咪定心率有所下降，但血压均无明显的波动[19-21]。

综上所述，适当的右美托咪定近似自然睡眠的镇静，无明显呼吸抑制，使机体充分休息，提高无创通气的成功率和有效性，减少留住ICU时间，降低谵妄发生率。在有效镇静剂量且密切监测下无明显不良反应发生，安全有效。

[参考文献]

[1] Lee SH，Kim N，Lee CY，et al. Effections of dexmedetomidine on oxygenation and lung mechanics inpatient with moderate chronic obstructive pulmonary disease undergoing lung cancer surgery：aprospective randomized double-blinded trial[J]. Eur J Anaesthesiol，2015，33（4）：275-282.

[2] Xue FS，Liao X，Yuan YJ. Medications for sedation in patient with prolonged mechanical ventilation[J]. JAMA，2012，307（24）：2587-2588.

[3] 中华医学会呼吸病学分会，慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊断指南（2007年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（9）：8-17.

[4] 中華医学会重症医学分会.机械通气临床应用指南（2006）[J].中国危重病急救医学，2007，19（2）：65-72.

[5] 邱海波. ICU主治医师手册[M].南京：江苏科学技术出版社，2007：277-278.

[6] 赵军魁，回丽，王云辉，等.右美托咪定对重度颅脑损伤患者血浆S100B蛋白及颅内压的影响[J].中国急救医学，2013，33（8）：723-726.

[7] Jean-Louis Vincent，Yahya Shehabi，Timothy S，et al. Comfort and patient-centred care without excessive sedation：The eCASH concept[J]. Intensive Care Med，2016， 42（6）：962-971.

[8] Faraaz Ali Shah，Timothy D. Girard Sachin Yende，et al. Limiting sedation for patients with acute respiratory distress syndrome-time to wake up[J]. Curr Opin Crit Care，2017，23（1）：45-51.

[9] Constantin JM，Schneidere，Cayotconstantin S，et al. Re-mifentanil based sedation to treat noninvasive failure：Apreliminarystudy[J].Intensive Care Med，2007，33（1）：82-87.

[10] 卢仲谦，邓义军.右美托咪定与吗啡用于慢性阻塞性肺病患者机械通气时对呼吸力学影响的比较[J].国际醉学与复苏杂志，2013，34（12）：1075-1078.

[11] Guo TZ，Jiang JY，Buttermann AE，et al. Dexmedetomidine injection into the locus earnleus produces antinocieeption[J]. Anesthesiology，1996，84（4）：873-881.

[12] Barr J，Fraser GL，Puntillo K，et al.Clinical practice guidelines for the management of pain，agitation，and delirium in adult patients in the intensive care unit[J]. Crit Care Med，2013，41（1）：263-306.

[13] 宋瑞霞，李俊艳，董晨明，等.右美托咪定在ICU机械通气集束化治疗中的临床应用研究[J].中华危重病急救医学，2015，27（10）：836-840.

[14] 丁楠，原大江.右美托咪定在重症监护病房镇静中的应用[J].实用医技杂志，2015，22（3），268-270.endprint

[15] Constantin JM，Momon A，Mantz J，et al. Efficacy and safety of sedation with dexmedetomidine in critical care patients：A meta-analysis of randomized controlled trial[J].Anaesth Crit Care Pain Med，2015，35（1）：7-15

[16] Ebert TJ，Hall JE，Barney JA，et al. The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans[J].Anesthesiology，2000，93（2）：382-394.

[17] Prielipp RC，Wall MH，Tobin JR，et al.Dexmedetomi-dineinduced sedation in volunteers decreases regional and global cerebral blood flow[J]. Anesth Analg，2012，95（4）：1052-1059.

[18] Shehabi Y，Ruettimann U，Adamson H，et al. Dexmedetomidine infusion for more than 24 hours in critically ill patients： Sedative and cardiovascular effects[J]. Intensive Care Med，2004，30（12）：2188-2196.

[19] Yu T，Li Q，Liu L，et al.Different effects of propofol and dexmedetomidine on preload dependency in endotoxemic shock with norepinephrine infusion[J].J Surg Res，2015， 198（1）：185-191.

[20] Kim KN，Lee HJ，Kim SY，et al.Combined use of dexmedetomidine and propofol in monitored anesthesia care：A randomized controlled study[J].BMC Anesthesiol，2017，17（1）：34.

[21] Jo YY，Kim HS，Lee KC，et al. Consort the effect of intraoperative dexmedetomidine on hemodynamic responses during emergence from nasotracheal intubation after oral surgery[J]. Medicine（Baltimore），2017，96（16）：e6661.

（收稿日期：2017-10-11）endprint