急性脑损伤患者S100β蛋白表达及临床应用

柯道+周宁+苏耿+黄莉冰+周文震

【摘要】 S100β蛋白是一种生物活性较为广泛的蛋白，其与急性脑损伤病理机制之间，具有较为密切的联系，因而近年来逐渐受到人们的关注和重视。随着脑血管疾病发病率的不断上升，人们对于急性脑损伤患者S100β蛋白表达的相关研究更为深入，其临床应用也更为广泛。一旦血脑屏障、神经胶质细胞发生破坏和损伤，可通过相应手段检测处体液中S100β蛋白表达上升，从而应用于评估急性脑损伤的严重程度、治疗效果、预后情况等。因此，在急性脑损伤的评估当中，S100β蛋白逐渐成为一种可靠、敏感的神经生化标记物。

【关键词】 急性脑损伤； S100β蛋白； 表达； 临床应用

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.34.078 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）34-0157-03

在S100蛋白家族当中，S100β是一个重要的成员，其是一种特异性蛋白，主要在神经胶质细胞中存在[1]。近年来，大量研究表明，S100β在人体中的表达，除了与癫痫、精神障碍、肿瘤等疾病存在联系之外，与急性脑损伤的关系也十分密切。急性脑损伤对于患者的身体健康、生命安全等，都具有较大的威胁，但目前临床上缺少可靠、有效的客观评判方法。近年来，通过相关研究得出结论，通过检测S100β蛋白的表达，能够对脑损伤程度进行判断，同时可对患者的预后情况进行评估[2]。

1 S100β蛋白分子结构及生物学特性

S100蛋白最初在牛脑组织中发现，该蛋白在中性饱和硫酸铵中全部溶解。目前，S100蛋白家族中发现的成员已有21个。其中，S100β蛋白包括了2个亚单位，分为S100αβ、S100ββ

两种亚型，都在神经胶质细胞的细胞核、细胞质当中存在[3]。S100β2个单体形成EF手型，可结合钙，其分子质量在21×103，pH在4.1左右，距染色体末端100～140 kb，编码基因定位21q22.3。S100β蛋白由肾脏代谢、排泄，具有198 min的生物半衰期。S100β蛋白的产生主要有星形胶质细胞完成，对于小胶质细胞、神经胶质细胞、神经元细胞，具有旁分泌、自分泌的作用。随着研究的深入，发现其他位置的垂体滤泡星状细胞、星形细胞等，在S100β分泌中也发挥了一定作用。通常认为，S100β蛋白发挥钙传感器的作用，利用钙离子信号转导途径，在细胞凋亡、基因表达、肌肉收缩、细胞分化、细胞增殖中都具有一定的效果[4]。S100β在低浓度水平下，可发挥神经营养的效果，对神经的修复、生长具有促进作用，而一旦浓度过高，将会产生神经毒性，通过体外一氧化氮依赖的方式，对神经元死亡产生诱导。基于钙离子的参与，对依赖p53基因细胞的凋亡、生长抑制等加以调节[5]。

2 S100β蛋白的检测方法

临床上通常采用免疫学方法检测S100β蛋白，常用的包括酶联免疫吸附法（ELISA）、荧光免疫法（FIA）、免疫放射测定法（IRMA）等，能够对羊水、尿液、血液、脑脊液等进行检测[6]。应用不同的检测方法，也具有不同的敏感性和特异性，其中敏感性较强的方法是酶联免疫吸附法和荧光免疫法，能够将0.002～10 μg/L的蛋白检出。其中荧光免疫法交叉反应少，酶联免疫吸附法受其他化合物感染因素少，因而较为常用[7]。在正常人中，S100β蛋白水平约为0.032 μg/L，95%和97.5%参考值范围上限分别是0.10 μg/L和0.13 μg/L。采用免疫学方法对S100β蛋白水平进行检测，在3 h内即可获得结果，因而可用于对临床重症、急症患者进行检查。对于急性脑损伤患者来说，S100β蛋白水平检测，通常能够反映出患者病情的严重程度[8]。相关研究表明，患者在出现脑梗死症状之后，S100β蛋白水平将在48～72 h发生显著上升，因此在发病48 h后，进行S100β蛋白水平检测，通常具有更大的意义[9]，并且脑出血患者比脑梗死患者升高更为明显。

3 急性脑损伤患者S100β蛋白的表达

对于急性脑损伤患者来说，由于中枢神经系统受到损伤，激活和增加了神经胶质细胞的表达，促进S100β蛋白分泌[10]。同时，已经损伤的星形胶质细胞中也会释放S100β蛋白，因而会增加脑脊液中的S100β蛋白水平。如果患者血脑屏障也受到损伤，S100β蛋白将会向全身血液循环中释放，因而血液中S100β蛋白水平也会明显上升[11]。大量研究证实，S100β蛋白达到纳摩尔浓度，能够对神经轴突生长产生刺激，同时使发育状态下神经细胞达到更高的存活率。而S100β蛋白如果达到微摩尔浓度，则会对炎性细胞因子表达產生刺激，并对细胞凋亡产生诱导[12]。如果患者脑损伤程度仅为轻微，S100β蛋白水平上升幅度较小，且能够在稳定水平下维持，可在3～4 d下降到正常水平，此类患者的预后情况一般比较理想。而对于重度脑损伤的患者来说，S100β蛋白水平会大幅上升，此类患者预后情况则相对较差[13]。

在相关研究中，通过研究急性缺血性脑卒中患者血清S100β蛋白释放，得出结论为，6～18 h S100β蛋白的切断值为0.15 μg/L，24～48 h S100β蛋白的切断值为0.21 μg/L，72～120 h S100β蛋白的切断值为0.5 μg/L[14]。患者脑梗死体积、神经功能缺损严重程度等，都和S100β蛋白水平相关。患者在脑卒中发作后的48 h，S100β蛋白水平上升到0.2 μg/L以上，功能预后情况较差[15]。通过检测急性进展性脑梗死患者S100β蛋白浓度，发现患者在发病后的第1、3、7天，S100β蛋白水平明显上升，和脑水肿发生在相同的时间段，而且随着脑梗死体积的增加，S100β蛋白峰值浓度也在上升[16-18]。此外，还有研究表明，对于脑梗死的预后情况、严重程度，可以通过S100β蛋白水平进行判断，由此也证明了患者在发生重度脑损伤之后，发生的一系列级联反应，例如神经细胞损伤等的病理过程。通过对大鼠大脑动脉闭塞模型的研究得出结论，在发生动脉闭塞后的24 h，同侧半球脑水肿进展，在72 h达到峰值。其中，动脉闭塞后的48 h，检测发现血清S100β蛋白浓度，和72 h脑水肿最大程度之间，存在着一定的联系。在动脉闭塞后的48 h出现S100β蛋白浓度增加峰值，其和达到最大程度脑水肿的时间相同，因此也能够对颅内高压、脑水肿等病理机制造成的神经组织损伤加以体现[19-21]。endprint

4 急性腦损伤患者S100β蛋白的临床应用

4.1 脑损伤的早期诊断

原发性颅脑损伤通常都是危急重症，而脑损伤在一般情况下是不可逆的。如果早期诊断延误，患者没有得到及时妥善的处理，将失去最佳的治疗时机。所以，对于急性脑损伤的治疗，应尽可能实现早期诊断[22]。S100β蛋白能够在影像学诊断之前，对急性脑损伤之后的病理生理变化进展加以体现。相关研究表明，在缺血缺氧性脑病后，对于脑内出血、脑室出血的诊断中，与TCD、头颅CT等常规临床征象相比，S100β蛋白征象可提前24 h加以体现，因此其在急性脑损伤早期诊断中，具有重要的临床应用价值。此外，在大鼠实验模型中发现，在急性脑损伤后7.5 h，大鼠脑脊液中S100β蛋白浓度达到最大值。近年来，越来越多的研究证实，在急性脑损伤患者中，血清S100β蛋白水平会在早期就发生明显升高[23]。

4.2 脑损伤程度的判断

一些因素会对血清S100β蛋白浓度产生影响，例如血脑屏障破坏程度，蛋白酶、巨噬细胞引起的降解，以及脑损伤的范围、严重程度等[24-26]。在一般情况下，S100β蛋白不会通过血脑屏障，但患者发生脑损伤后，由于脑组织受损，破坏了血脑屏障及脑细胞，提高了血清S100β蛋白浓度。如果患者发生继发性损伤，进一步破坏血脑屏障和胶质细胞，促进S100β蛋白更多分泌，其含量变化水平与影像学、体征、临床症状的变化，也将具有重要的联系，因而能够对脑损伤的严重程度加以判断。当前很多研究表明，患者在发生轻度脑损伤之后，S100β蛋白水平会快速升高，然后逐渐下降并恢复正常[27-30]。但如果发生重度脑损伤，S100β蛋白在升高之后，短时间内并不会下降，这是由于此类患者容易出现继发性损伤。S100β蛋白早期水平或继发水平达到2 μg/L以上，则患者死亡的几率将会大大增加。而如果这一水平达到3.8 μg/L以上，患者的存活率将会非常低。脑损伤严重程度一般利用GCS评分判定，通过对比重度、中度、轻度脑损伤患者的S100β蛋白水平发现，随着血清S100β蛋白水平的升高，患者脑损伤严重程度也会加重。此外，很多相关研究均证实了，重度脑损伤患者S100β蛋白水平高于中度患者，而中度患者S100β蛋白水平高于轻度患者[31-35]。由此可以看出，在脑损伤严重程度判断中，S100β蛋白指标具有较好的特异性、敏感性。

4.3 脑损伤预后的评估

在急性脑损伤患者预后情况、进展情况、伤后病情等情况的评估当中，始终缺少一个容易、简单、特异性好的生化指标，一般只能利用GOS评分、GCS评分等进行判断[36]。根据相关研究能够看出，对于急性脑损伤患者来说，对其进行诊断、治疗、预后评估的过程中，可以对S100β蛋白指标加以应用，能够发挥较大的作用[37]。在相关研究当中，对重度和轻度脑损伤患者的预后情况进行了对比，结果表明，轻度脑损伤患者S100β蛋白平均水平为0.35 μg/L，患者在出院后预后情况大都比较理想，而重度脑损伤患者S100β蛋白水平在1.2～4.9 μg/L，预后情况显然不如轻度脑损伤患者，由此能够看出，在脑损伤预后情况的评估当中，可将S100β蛋白水平作为一个重要指标[38-39]。相关研究对S100β蛋白、MCTC分类法在脑损伤预后情况评估中的作用进行了对比，结果表明，S100β蛋白评估准确率达到了88%，阴性预测值达到了78%，显著优于MCTC分类法（P<0.05）。还有研究选择了100例脑损伤患者，根据GOS评分判断预后情况，分为预后良好组和预后不良组，分别检测两组患者的S100β蛋白水平。结果表明，预后良好组的S100β蛋白水平显著低于预后不良组患者（P<0.05）。近年来研究发现，S100β蛋白水平与一氧化碳中毒预后具有相关性，昏迷患者较无昏迷者S100β蛋白有明显升高，可作为急性一氧化碳中毒评估脑损伤及预后的指标[40-41]。

综上所述，S100β蛋白是S100蛋白家族中的一个重要成员，其在急性脑损伤患者中具有较为显著的表达。在临床上，可应用这一指标早期诊断脑损伤，判断脑损伤的程度，评估脑损伤的预后，具有重要的临床意义。

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