协日嘎三味散治疗口腔扁平苔藓的临床疗效观察

陈俊芳，张雪梅

（1.内蒙古民族大学，通辽 028000；2.内蒙古民族大学附属医院，通辽 028000）

口腔扁平苔藓（Oral lichen planus，OLP）是指发生在口腔黏膜部位的扁平苔藓（Lichen planus，LP），是一种原因不明的慢性潜在性炎症性疾病，损害常见于颊黏膜后侧，特点为树枝状或网状银白色细纹及小丘疹，对称分布，是最常见的非感染性的口腔黏膜病[1]。由于OLP具有慢性迁延不愈的特性，故在治疗上比较困难[2]。最近世界卫生组织（WHO）统计发现大约有1.09%的OLP病人会进展为恶性癌变[3]，近期也有报道称在OLP病人中有0.4%～12.5%的人发现有口腔鳞癌[4]，同时OLP患者与健康人群不同，常伴有更多的焦虑、抑郁、心理脆弱[5]。至今OLP发病机制不清，可能与精神、内分泌、免疫、微循环障碍等因素有关，目前倾向于免疫学说，国内外多数学者认为该病为T淋巴细胞介导的免疫相关疾病[6]，且病程较长，尚没有一种特别有效的药物，临床治疗中以糖皮质激素治疗为主。协日嘎三味散（由姜黄、雄黄、豆霜等配伍制成）作为我院制剂，在临床应用多年疗效确切，效果显著。本研究旨在比较协日嘎三味散与白芍总苷治疗OLP的临床疗效观察，并随访观察2组的不良反应及复发率，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取自2015年1月—2017年1月于我院皮肤科门诊接受治疗的OLP患者80例，临床诊断为糜烂型、萎缩型或斑纹型OLP，其中男36例，女44例，年龄29～78岁，病程2个月～8年，所有患者均做病理检查并由同一病理医生确诊。研究对象入选标准：①所有患者均符合WHO推荐的OLP病理诊断标准:上皮过角化；棘层增生或萎缩；基底细胞液化变性；上皮固有层炎症细胞浸润带；②半年内未使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者；③向患者解释试验目的，自愿参加并能随访治疗者，签署知情同意书。排除标准：①患者有全身严重系统性疾病；②伴有恶性肿瘤或恶性肿瘤病史；③妊娠及哺乳期妇女；④目前使用抗凝血剂或抗血小板药物。

1.2 研究方法 应用随机数字表将80例患者分为试验组和对照组各40例，2组在性别、年龄、病损部位和面积、发病时间等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。治疗组:口服协日嘎三味散（内蒙古民族大学附属医院院内制剂），500 mg/次，2次/d。对照组：口服白芍总苷胶囊（商品名：帕夫林，朗生医药有限公司生产），600 mg/次，3次/d。此外，2组的患者均接受常规治疗OLP，金栀洁龈含漱液（四川恩威制药有限公司，规格：150 mL，批号：国药准字B20021009）10 mL/次，3 次/d，含漱 1 min，和制霉菌素片（广东清平制药有限公司，规格：50万单位，批号：国药准字H44023396）100 万单位/次，3次/d。同时对患者身体状况实时全面监测，用药期间给予患者正确的口腔健康指导，确保良好的口腔卫生，去除影响黏膜修复的因素，如残冠、残根、牙石等，调磨锐利的牙尖和边缘嵴。8周为1个疗程。

1.3 观察指标 治疗前、后治疗8周分别观察糜烂面积，比较2组临床疗效，记录药品不良反应及复发情况于病人的问卷中。

1.4 评定标准

1.4.1 疗效评定标准[7]①显效：治疗后充血糜烂、溃疡完全消失，白色条纹无或轻微，疼痛完全消失；②好转：治疗后充血糜烂、溃疡面积缩小，白色条纹减少，疼痛减轻；③无效：治疗后充血糜烂、溃疡面积无变化或加重，白色条纹无减轻或加重，疼痛无减轻或加重。

1.4.2 用药不良反应评定标准 全身不良反应：肝肾毒性、高血压、糖尿病、神经毒性、胃肠症状、皮疹、精神症状、感染等任何一项或多项不良反应。局部不良反应：口腔黏膜萎缩、充血、烧灼痛加重、过敏及麻木等任何一项或多项不良反应。

1.4.3 复发评定标准 复发：随访显效患者停药后6个月内口腔病损和症状再发。未复发：随访显效患者，停药后6个月内未出现口腔病损和症状。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入选患者均完成8周的疗程，2组临床治疗效果评价见表1；治疗期间，每1周对每位患者记录不良反应情况和程度，治疗组中2例患者出现轻度腹泻，调整用药剂量后好转，对照组中1例患者自觉轻微的腹胀，1例患者轻度头晕、恶心，调整用药剂量后症状消失，2组患者均未出现严重不良反应；2组显效患者停药6个月后随访，均有不同程度的复发，2组复发率比较，见表2。

表1 治疗结束后2组临床治疗效果评价 例

表2 2组显效患者停药后复发率比较 例

3 讨论

OLP是一种口腔黏膜角化异常性疾病，病因复杂，感染、内分泌失调、精神因素等均参与其中。大量研究发现免疫功能的改变与OLP的发病机制密切相关，因此被认为是一种自身免疫性疾病，具有很多自身免疫的特点，主要如下：疾病的慢性持续性、女性好发、成人易患、自身毒性细胞克隆的存在、与其他自身免疫性疾病可并发等。众多学者认为口腔扁平苔藓由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，同时可能伴有B淋巴细胞、浆细胞、免疫球蛋白或补体的缺乏，最终导致角质形成细胞的凋亡，已有相关研究报道了肿瘤坏死因子（TNF）的遗传多态性有助于对OLP的易感性。因此，TNF可能与OLP密切相关联。在OLP中，由内源性或外源性因子启动的细胞介导的免疫被认为导致TNF-α和角质形成细胞、T细胞、抗原呈递的细胞结合[8]。

OLP治疗以抗炎和免疫调节为主，一直以来，糖皮质激素类药物在临床工作中应用已久[9]，但实践表明，长期全身或局部使用糖皮质激素，容易产生一定的不良反应，如黏膜萎缩、假膜性真菌感染等[10]。其他药物如他克莫司最常见的不良发应是用药部位产生灼烧感和刺痛感[11]。霉酚酸酯潜在的不良反应包括胃肠道障碍、头痛、疲劳、骨髓抑制和胚胎病[12]。维A酸系统性不良反应包括高脂血症、皮肤和黏膜干燥、肝毒性、骨髓毒性和致畸作用[13]等。

本试验结果显示，蒙药协日嘎三味散治疗OLP的临床疗效、用药不良反应及复发率与白芍总苷相比，差异无统计学意义，2组均有明显的疗效，用药不良反应及复发率低，表明协日嘎三味散是一种治疗OLP安全有效的新药物。协日嘎三味散由姜黄、雄黄、豆霜等配伍制成，姜黄占主要成分，而姜黄素是姜黄的主要活性成分，姜黄素作为多种活性氧（ROS）包括超氧化物阴离子自由基和羟基自由基有效的清除剂,在癌症中发挥重要的作用[14]。OLP是T细胞介导与免疫有关的炎症疾病，TNF与OLP的发病机制密切相关，NF-kB信号通路可能通过TNF和CARD11在OLP中发挥重要作用。研究发现，姜黄素的抗炎作用是通过抑制炎症介质，如TNF-α、COX-2、IL-1、IL-6，并抑制重要的炎症反应信号通路NF-kB来实现的，同时可直接降低TNF-α和COX-2的促炎效果，减轻细胞的炎症反应[15]。As4S4是传统中药雄黄的主要成分，作为传统中药，砷剂已被有效地用于治疗炎症、溃疡、血吸虫病等，并在癌症治疗中具有较好的疗效[16]。中药雄黄能够抑制肿瘤组织新生血管的生成而导致肿瘤组织坏死，发挥抗肿瘤作用[17]。Survivin是近年来发现的一种新型凋亡抑制因子，其过度表达与恶性肿瘤细胞的增殖活性有关[18]，相关研究表明[19-20]，OLP 中 Survivin 蛋白表达上调，其表达水平增高是OLP恶变发生发展中的早期事件。雄黄可降低Survivin蛋白的表达，同时抑制炎症介质TNF-α过度释放达到治疗目的。巴豆是大戟科植物巴豆（Croton tiglium L）的种子,豆霜为巴豆的炮制加工品，巴豆使红细胞膜和牛血清白蛋白α螺旋量增加,改变膜蛋白二级结构,其抗肿瘤作用可能与之相关，同时具有抗炎镇痛、抗菌等药理作用，但具体的作用机制尚不明确。

综上所述，本试验表明，由姜黄、雄黄、豆霜配伍制成的我院院内制剂协日嘎三味散是治疗OLP较为安全、有效的药物，且远期复发率低，出现局部及全身的不良反应也比较少见，可在OLP疾病的临床治疗中进行推广应用。

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