高效抗逆转录病毒治疗联合化疗对HIV合并肺癌患者骨髓抑制和生存质量评分的影响*

王琳 温子禄 朱益军 陈辉 张仁芳 沈银忠 宋言峥

(复旦大学附属公共卫生临床中心 1.胸外科；2.感染科，上海 200000)

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency virus, HIV)感染的患者发生恶性肿瘤的风险比普通人群明显增高，特别是卡波齐肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等HIV相关性肿瘤[1-2]。随着高效抗逆转录病毒HAART应用，艾滋病死亡率及其相关性肿瘤发病率有一定程度下降。然而，近年来HIV非相关性肿瘤，尤其是肺癌发病率在艾滋病患者中却有显著上升的趋势[1，3]。本文就收治的HIV合并肺癌患者，采用HAART联合化疗和单纯化疗进行分析，探讨提高HIV感染合并肺癌疗效及生存质量，同时减少骨髓抑制的有效治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取上海市公共卫生临床中心2011年1月～2015年10月收治的HIV合并肺癌患者30例，并按随机数字表法分为HAART联合化疗组15例，其中男性14例，女性1例，平均年龄(26.13±6.75)岁和单纯化疗组15例，其中男性13例，女性2例，平均年龄(63.07±6.36)岁。入组标准：①年龄18～65岁的成年患者。②性别不拘。③当地疾控中心实验室确认HIV-1抗体阳性。④符合2009年UICC联盟的非小细胞肺癌诊断及分期标准[18]。⑤经细胞学或病理组织确诊肺癌。⑥Karnofsky功能状态评分>60分。⑦符合化疗指征且无化疗禁忌证和同一患者多次住院的，以发生骨髓抑制的那次资料入选，对于同一患者多次住院又多次发生骨髓抑制的，以发生骨髓抑制最重的那次资料入选；剔除资料不全、依从性差者。排除标准：①血液系统疾病者。②自身免疫性疾病患者。③恶性肿瘤患者。④严重的心脑血管等疾病患者。⑤肝肾功能不全者。⑥精神疾患者。如患者中途退出试验或在试验过程中转院治疗则按照1：1比例相应补充受试患者进入试验组。所有患者及其直系家属均签署知情同意书，充分保障患者的医疗安全和隐私权。

1.2 治疗方法

1.2.1 HAART联合化疗组治疗方案 采用两种核苷类抗逆转录酶抑制剂联合一种非核苷类抗逆转录酶抑制剂(2NRTIS+1NNRTI)，即包括国家卫生部提供的HIV免费治疗药物：齐多夫定(AZT，英国 葛兰素史克)、拉米夫定(3TC，英国 葛兰素史克)、司他夫定(D4T，英国 葛兰素史克)、奈韦拉平(NVP，英国 葛兰素史克)和依非韦伦(EFV，英国 葛兰素史克)。治疗方案为：AZT+3TC+EFV(或NVP)一线方案。

1.2.2 单纯化疗组治疗方案 采用含铂双药联合化疗：培美曲塞(500 mg/m2，d1；美国 礼来公司)+顺铂(75mg/m2，d1；美国 礼来公司)；多西他赛+奈达铂；吉西他滨+奈达铂。

1.2.3 质量控制和双盲原则 质量控制：实施两种治疗干预的研究人员均为同一组医护人员，以保证干预治疗的均一性。双盲原则：①研究人员分为四组，第一组研究人员负责筛选和随机分配试验对象；第二组负责施行干预；第三组负责进行观察指标数据的数据采集；第四组负责数据的整理和统计分析以及文章撰写。②试验对象的分组情况严格保密：试验对象和具体施行干预的研究人员均不清楚试验对象的具体分组。③四个研究组的研究人员对各自的操作互相保密。

1.2.4 观察指标 ①治疗周期结束后对患者的疗效及不良反应进行评价与统计。②治疗周期结束后骨髓抑制程度根据世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准进行评价(见表1)。③治疗周期结束后对病人进行功能状态评分(Karnofsky评分，KPS评分)。

表1 化疗后骨髓抑制的分度Table 1 The degree of myelosuppression after chemotherapy

1.3 统计学分析 数据采用统计软件包SPSS 20.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用方差分析，非正态分布数据用Fisher检验，数据均以±S表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗前后骨髓抑制指标比较 HAART联合化疗组15例患者中骨髓抑制发生13例(86.67%)，其中1～4度骨髓抑制病例分别为：2、4、4和3例，构成比为13.33%、26.67%、26.67%和20.00%；3例4度骨髓抑制患者给予输血等对症处理无死亡病例。单纯化疗组15例患者中骨髓抑制发生5例(33.33%)，其中1～4度骨髓抑制病例分别为：1、3、1和0例，构成比为6.67%、20.00%、6.67%和0%，见表2。

2.2 两组患者治疗后的KPS评分 实施相应治疗后，HAART联合化疗组患者的KPS评分明显高于单纯化疗组的患者(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者化疗前后骨髓抑制指标比较Table 2 The data compares about the myelosuppression before and after chemotherapy

表3 两组患者治疗后的KPS评分Table 3 The KPS of patients after treatment

3 讨论

近年来，肺癌是肿瘤发病率和死亡率上升最快的肿瘤，也是恶性肿瘤的首位死因。由于HAART联合应用多种药物治疗HIV以来，HIV患者可长期存活，导致HIV非相关性肿瘤发生率呈现上升趋势，特别是 HIV合并肺癌[4-8]。Bower等[1]研究发现，HIV感染合并肺癌的发病率在HAART前期是0.8/10万/年，HAART后期是6.7/10万/年。Engels指出，HIV感染者肺癌的发病率是健康人的2.5倍[1，3，9]。HIV患者因自身免疫缺陷，常常导致肺部机会性感染，长期的炎症可能是导致肺癌的因素之一[1，4，6，10-12]。因此美国国家癌症研究院要求，在所有HIV感染患者中均应加强肺癌的预防和筛查。

高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART，亦称鸡尾酒疗法)是指通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病的疗法。其疗法的目的是使患者获得长期有效的抗病毒效果，显著降低与HIV相关的各种感染性疾病的患病率和死亡率[13]。HAART作为目前和今后一段时间内HIV/AIDS最主要和最有效的治疗手段，其不良反应同时也引起普遍关注，尤其骨髓抑制是目前一线HAART方案中常见的不良反应[14]。有研究认为[15]， HAART治疗期间骨髓抑制与患者年龄、性别、HAART治疗方案、基线CD4+T淋巴细胞、联合应用具有骨髓抑制作用药物相关。

对于HIV感染合并肺癌的化疗治疗，目前缺少相关指南，故而在患者免疫功能状态正常及一般情况较好的情况下，应遵循一般肺癌的化疗方案治疗。然而，由于HIV患者存在免疫功能缺陷，经HAART的患者可能致骨髓抑制、免疫重建综合征等，而化疗本身往往具有免疫系统、骨髓抑制的毒副作用，势必增加此类患者治疗风险。在对该类人群实施化疗时，化疗前应充分考虑患者HAART治疗方案、年龄、CD4+T 淋巴细胞、肝肾功能等指标，积极调整患者各项指标，增强患者对化疗的承受能力。本研究结果发现，实施相应治疗后，虽然HAART治疗联合化疗组的患者骨髓抑制明显增加，但无严重的并发症发生，KPS评分优于单纯化疗组的患者。分析该现象的机理，笔者认为与HAART疗法缓解化疗对骨髓造血系统的直接细胞毒作用有关[16;17]。这一试验结果说明，对于人类免疫缺陷病毒感染合并肺癌的患者，应实施HAART治疗联合化疗。因本研究病例数较少，且随访时间较短，尚无法完全正确的反映HIV合并肺癌患者人群化疗的意义，但是随着患者增多，希望更多的临床医师能够意识到HIV合并肺癌的特殊性，化疗前充分考虑患者HAART治疗方案、疗程、年龄等因素以及肝肾功能、血常规等指标的评估。以提高HIV感染合并肺癌疗效及生存质量，减少骨髓抑制的发生，使患者在实际治疗中获益。

4 结论

本文资料显示，HIV合并肺癌患者采用HAART联合化疗方案可明显改善患者骨髓抑制指标和提高KPS评分，尤其是4度骨髓抑制，优于单纯化疗效果。但尚需大样本、长时间随访研究。

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