血浆LDH与胸腔积液ADA的比值在恶性胸腔积液中的诊断价值*

蒋莉 周秋曦 何朗 王波 范昌碧 董琼

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院，四川 南充 637000； 2.成都市第五人民医院，四川 成都 611130)

胸腔积液是内科常见病、多发病，病因复杂多样。按其发生机制可分为漏出性胸腔积液和渗出性胸腔积液两类[1,2]。在我国，引起渗出性胸腔积液最常见的良性疾病是结核性胸膜炎，恶性疾病是肺癌胸膜转移。主要依靠胸膜活检进行病理诊断来确诊[3,4]。但细针穿刺胸膜活检和胸腔镜胸膜活检均为有创检查，部分患者拒绝活检或存在禁忌症，且对部分最终诊断为良性胸腔积液的患者进行上述有创检查会增加出血、气胸等并发症的风险且易导致检查治疗费用明显增加。目前，临床上还没有可靠的生化标志物可用于诊断恶性胸腔积液[5]。通常临床医生在等待细胞学检查结果的同时，将胸腔积液腺苷脱氨酶(ADA)的水平用作鉴别恶性积液的替代指标。但已有较多研究表明ADA水平与胸腔积液的良恶性相关性不高[6]。乳酸脱氢酶(LDH)是普遍存在的细胞酶，血浆LDH升高见于许多临床情况如溶血、癌症、败血症、人类免疫缺陷病毒感染等。晚期癌症与其他疾病相比，有更高的血浆LDH浓度，可作为诊断恶性肿瘤和预测不良预后的生物学标志物[7,8]。本研究拟通过对357例确诊为恶性肿瘤胸膜转移、结核性胸膜炎或类肺炎性积液的渗出性胸腔积液患者的血浆LDH和胸腔积液ADA以及比值进行回顾性分析，探讨其在渗出性胸腔积液中的鉴别诊断价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本文资料来自南充市中心医院2011年10月～2017年5月收治的357例渗出性胸腔积液患者血液、胸腔积液的LDH水平，胸腔积液ADA水平，计算血浆LDH与胸腔积液ADA比值。所有检查结果均在患者入院后24小时内获得。所有患者均经胸腔镜活检、抗酸染色、胸腔积液培养或抗感染治疗随访等方式最终确诊为肺癌胸膜转移、结核性胸膜炎或类肺炎性积液。

1.2 检测方法 患者入院24小时内，静脉采集全血4ml制备血浆，诊断性胸腔穿刺抽取胸腔积液4ml，均用德国罗氏公司的Roche MODULAR PPI自动生化分析仪测定血浆LDH水平和胸腔积液的ADA水平，计算血浆LDH与胸腔积液ADA比值。

1.3 统计学分析 采用SPSS 24.0统计软件对数据进行统计分析，应用双侧Wilcoxon秩和检验(wilcoxon 2-sample test)或确切概率法(fisher’s exact test)进行数据分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 渗出性胸腔积液共357例，其中确诊恶性肿瘤119例(腺癌94例，鳞癌13例，腺鳞癌4例，小细胞癌3例，胸膜间皮瘤2例，胃印戒细胞癌转移1例，T细胞来源恶性肿瘤1例，浆细胞瘤1例)；结核性胸膜炎176例；类肺炎性积液62例。

2.2 因各组数据方差不齐，选择非参数单因素分析显示，恶性胸腔积液患者血浆LDH(S-LDH)水平、血浆LDH与胸腔积液ADA (S-LDH/P-ADA)比值显著高于结核性胸膜炎和类肺炎性积液患者；肺结核患者胸腔积液ADA(P-ADA)水平显著高于类肺炎性积液患者和恶性胸腔积液患者；类肺炎性积液患者胸腔积液LDH(P-LDH)水平显著高于结核性胸膜炎和恶性胸腔积液患者，见表1。

2.3 血浆LDH与胸腔积液ADA比值对恶性胸腔积液的诊断意义 ROC曲线下面积为0.965(0.)，P<0.05，有统计学意义。ROC分析显示，血浆LDH与胸腔积液ADA比值在12时，诊断恶性胸腔积液的敏感性97 %，特异性94%，在该临界值(cut-off level)时，阳性似然比 36.1，阴性似然比 0.03，见图1，表2。

图1血浆LDH与胸腔积液ADA比值对恶性胸腔积液的诊断价值的ROC曲线

Figure1ROCcurveforvariouscut-offlevelsofSerumLDH:pleuralfluidADAratioindifferentiatingbetweenmalignantpleuraleffusionandeffusionduetoTBorinfection.

表1 LDH、ADA和血浆LDH与胸腔积液ADA比值的比较Table 1 Univariate analysis of biomarkers of inflammation, LDH and ADA.

注: 数据显示为中位数(最小值-最大值)；P-ADA. 胸腔积液腺苷脱氨酶 ；P-LDH. 胸腔积液乳酸脱氢酶；S-LDH. 血乳酸脱氢酶；计量单位：ADA U/L, LHD U/L

表2 不同临界值时血浆LDH与胸腔积液ADA比值的敏感性和特异性。 Table 2 Serum LDH: pleural fluid ADA—sensitivity and specificity at different cut-off level

注: PPV为阳性预测值;NPV为阴性预测值;PLR为阳性似然比;NLR为阴性似然比

3 讨论

乳酸脱氢酶(LDH)分子量为130～140KDa，由H和M两个亚单位组成，排列组合形成含4个亚基的5种同工酶，即：LDH1(H4)、LDH2(H3M1)、LDH3(H2M2)、LDH4(HM3)、LDH5(M4)。LDH催化丙酮酸与乳酸之间还原与氧化反应，在碱性条件下促进乳酸向丙酮酸方向的反应，而在中性条件下促进丙酮酸向乳酸的转化。LDH是参与糖无氧酵解和糖异生的重要酶[9]。由于LDH几乎存在于所有体细胞中，而且在人体组织中的活性普遍很高，所以血浆中LDH的增高对任何单一组织或器官都是非特异的[10]。许多临床疾病中均发现血浆LDH升高，如肺梗塞、恶性贫血、休克及肿瘤转移所致的胸腹水。以往的研究就报道血浆LDH升高可以用作败血症和癌症患者的诊断和不良预后标志物[11-13]。

研究发现，生长中的肿瘤细胞对ATP有很大的需求，糖酵解更满足这一需求，故肿瘤细胞优先使用糖酵解获取能量。18F-2-脱氧葡萄糖(FDG)为葡萄糖的类似物，进入组织后能象葡萄糖一样被细胞摄取，因而可以反映组织对葡萄糖的需要量。与正常组织细胞相比，恶性肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和代谢增加，介导NAD+再生的反应是需要LDH作为电子受体来维持糖酵解反应[14]。在临床上，肿瘤的这一特性被用在正电子发射断层扫描(PET-CT)成像来鉴别癌症[15,16]。LDH作为恶性胸腔积液的生物标志物的诊断潜力尚未得到广泛认可。我们的研究发现升高的血浆LDH与恶性胸腔积液之间的相关性，这与以前报道的血浆LDH和癌症之间的相关性一致。

ADA是嘌呤核苷代谢中重要的酶类，由单核细胞，淋巴细胞，嗜中性粒细胞和红细胞分泌[17,18]。高水平ADA与结核和脓胸等感染状况相关。研究发现结核和脓胸患者胸腔积液ADA显著升高，而在恶性积液中相对较低。由于恶性积液中ADA减低缺乏合理的解释，单纯胸水ADA降低不适于良恶性胸腔积液的鉴别诊断。而血LDH已被证明可用于恶性肿瘤的诊断与预后判断。我们将这两个与恶性肿瘤呈正相关和负相关的标记物做成比值，用作恶性胸腔积液的预测因子，发现恶性肿瘤患者血LDH和血LDH与胸腔积液ADA比值较结核、类肺炎性积液明显升高，可用来区分恶性和非恶性积液。通过计算发现血浆LDH预期胸腔积液ADA比为大于15的临界水平时，其预测恶性渗出性胸腔积液的灵敏度和特异性较高。确定临界值需要在灵敏度和特异性之间折中[19]。结核性胸膜炎的荟萃分析报告提示，胸水ADA的临界值为35 U/L或40 U/L[20,21]，诊断灵敏度为0.92，特异度为0.90，阳性似然比9.03[6]。我们的研究发现，血浆LDH与胸腔积液ADA比相对于胸腔水ADA，具有更高的敏感性和特异性。我们选择了大于15作为推荐的临界值，因为该临界值的NLR为0.03。这表明血浆LDH与胸膜液ADA比小于15时，患癌症的可能性仅3%。在大于15的临界水平，PLR值为36.1，表明与没有癌症的患者相比，癌症患者的血浆LDH与 胸膜液ADA比高达36.1倍。

我们也分析了研究可能存在的局限。首先，采血过程各种原因引起的溶血会导致血浆LDH变高。我们的回顾性分析纳入了渗出性胸腔积液共357例，其中恶性肿瘤119例；结核性胸膜炎176例；类肺炎性积液62例。样本量足够大且理论上所有三个组都有相等比例的溶血样本。因此，这一因素对结果的影响可以忽略。由于渗出性胸腔积液还可能有其他原因如结缔组织病、血胸，但由于样本量较小，未被纳入目前的回顾性研究，可能会使结果存在一定的选择性偏倚。但其它疾病并无明显影响血LDH和胸腔积液ADA水平的发病机制，故干扰结果的可能性极小。另外多数恶性积液的原因是肺癌，其它器官肿瘤转移引起的胸腔积液较少。

总之，这项研究在患者刚入院抽吸胸腔积液进行渗出液、漏出液的鉴别诊断时就可进行，从常规生化检测中收集额外诊断信息作为胸腔积液良恶性的鉴别，无需增加额外的费用。它可以减少胸腔镜或经皮胸膜活检的比例，降低患者住院费用。它还可以用于预测随访的频率和持续时间：未确诊但血浆LDH与胸水ADA比较低的患者可先经验性抗结核病治疗。而血浆LDH与胸水ADA比较高的患者，则应进行早期活检或密切随访。

4 结论

本文资料显示，血浆LDH与胸腔积液ADA比值增高对恶性胸腔积液的诊断有一定的临床意义，其比值>15为最佳诊断界值。

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