肝衰竭预后预测模型及预测因素*

邓存良 王波 李烨

(西南医科大学附属医院感染科，四川 泸州 646000)

肝衰竭是指肝脏受到多种因素(如肝炎病毒感染、非肝炎病毒感染、细菌及寄生虫感染、代谢异常、药物及肝毒性物质等)所引起的严重肝损害，以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。肝衰竭并发症多、病情变化快、疗效差、病死率高，其短期病死率可高达50%～90%[2]。如能早期准确判断肝衰竭患者的病情和预后，则对临床治疗方案的制定和选择极为重要。

1 肝衰竭预后模型

1.1 CTP评分 50余年前，学者Child和Turcotte提出Child-Turotte评分，包括白蛋白、腹水、肝性脑病、总胆红素(TBIL)和营养状态5个指标，用于评估肝硬化患者肝功能储备状态。后经学者Push将营养状态改为凝血酶原时间而形成Child-Turotte-Pugh评分(见表1)，简称CTP评分[3]。该评分模型所需指标简单、易获得，且对肝硬化失代偿期患者具有较好的预测价值，是肝硬化患者肝脏储备功能评估、预后判断的模型[4]。CTP评分越高，说明病情越重，预后越差，病死率越高，生存率越低。然CTP评分存在一些缺陷：①肝性脑病和腹水指标易受人为因素的干扰，具有较强的主观性。②白蛋白、总胆红素和凝血酶原时间易受到实验室检测方法、检测试剂的影响。③对总胆红素大于51umol/L没有再细分。应该说在一定程度上，胆红素越高，肝脏功能损伤越重，预后越差。④白蛋白、腹水、肝性脑病易受临床治疗措施的影响。⑤未包括对肝衰竭预后有重要影响的指标，如血清肌酐、血清钠等。

表1 Child-Turotte-Pugh评分Table 1 Child-Turotte-Pugh score

注：CTP分级标准为总分：A级 5-6分，B级 7-9分，C级 ≥10分

基于上述不足，有学者在CTP评分的基础上增加肌酐组成新的评估模型，新模型与CTP评分比较，可提高CTP评分对肝硬化预后预测价值，但新模型对肝硬化预后判断的价值低于MELD评分对肝硬化预后判断的价值[5]，因此，影响了新模型的的进一步研究。

1.2 KCH标准 KCH(King's College Hospital，HCH)标准是20多年前由英国皇家医学院提出，是终末期肝病患者选择紧急肝移植的标准，也是目前用于评估急性肝衰竭预后最常用的标准之一。研究发现，病因和肝衰竭预后有着密切的联系，KCH根据病因不同将急性肝衰竭分为乙酰氨基酚相关肝衰竭和非乙酰氨基酚相关急性肝衰竭两类。KCH包括肝性脑病、动脉血pH、血清肌酐、凝血酶原时间5个指标[6]，这些指标能反映肝昏迷、肾功能、凝血功能障碍及酸中毒的严重程度。研究表明，KCH对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭的死亡阳性预测值为84%，阴性预测值为86%，其预测准确性为85%；对非乙酰氨基酚所致急性肝衰竭的死亡阳性预测值为98%，阴性预测值为82%，预测准确性为95%[6]。但有学者提出异议，认为KCH对乙酰氨基酚中毒相关急性肝衰竭患者死亡预测的准确性只有70%～80%，而对非乙酰氨基酚相关急性肝衰竭患者死亡预测的准确性为55%～92%[7]。一项meta分析进一步明确指出，KCH能更准确预测乙酰氨基酚相关肝衰竭患者的预后(敏感性为58%、特异性为89%)，而对非乙酰氨基酚相关肝衰竭预后判断(敏感性、特异性分别为58%、74%)不及MELD模型(敏感性为76%，特异性为73%)[8]。

1.3 MELD评分 2000年，美国学者对经颈静脉肝内门体分流术治疗后的231例肝硬化患者临床资料分析发现，有4项指标和术后短期预后密切相关。它们分别是血肌酐、总胆红素、国际标准化比值(INR)及引起肝硬化的病因[9]。由这4个指标组成终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)，即MELD评分，预测公式为：MELD 评分=3.8×In[总胆红素(mg/L)]+11.2×In(INR)+9.6×In[肌酐(mg/L)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性为0；其他原因为1)，结果取整数[9]。MELD评分越高，说明病情越重，预后往往越差，病死率越高。MELD减少了主观性较强的指标(如肝性脑病、腹水)，增加了血肌酐。与CTP评分相比，MELD更具有客观性、科学性，能更好的预测肝硬化、肝衰竭等终末期肝脏疾病的结局，特别是短期预后预测较好，但对总体预后的评估有待商榷。一大宗样本的meta分析表明，MELD评分对经TIPs治疗的肝硬化患者近期(3个月内)病死率的预后评估价值要优于CTP分级评分，但对经TIPS治疗后肝硬化患者总体预后评估价值并没有足够的证据表明MELD优于CTP分级[10]。

虽然MELD评分避免了CTP分级的不足，但本身也有不足，比如血清肌酐易受到某些因素的影响，需要在血流动力学稳定和充分补充血容量的情况下测定，有学者建议用肌酐清除率替代肌酐值，以便能更客观的反映肝功能状态。文献报道，MELD对肝硬化病死率的预测与临床实际存在15%-20%的误差[11]。针对MELD评分的不足，学者们在MELD评分的基础上演变出MELD-Na、动态MELD评分等其他评分系统。低钠血症和顽固性腹水可影响肝硬化患者预后，研究者将其纳入MELD评分系统中，结果发现，随MELD-Na 评分增高，HBV相关慢性肝衰竭患者死亡数增多。因此，MELD-Na评分对预测HBV相关慢性肝衰竭患者顽固性腹水及急性肾损伤等严重并发症的发生、预后均有意义[12]。

研究发现，吲哚箐绿(ICG)清除试验可反映肝细胞的储备功能。ICG清除率在急性肝衰竭预后评估具有较高的价值，准确率高达90%，特异度88.9%，灵敏度85%。我国学者检测HBV相关慢加急性肝衰竭患者24小时内吲哚箐绿15分钟滞留率(ICGR15)，发现MELD评分与ICGR15存在正相关性，将二者建立logistic回归模型，简称MELD-ICGR15模型：P=0.193×MELD+0.130×ICGR15-11.256，新模型对HBV相关慢加急性肝衰竭短期预后预测的准确性为88%，敏感性为89.6%，特异性为75.4%[13]。但ICG清除率易受肝脏血流、胆汁排泄的影响。

但MELD及其衍生的模型主要适用于肝硬化患者的预后评估。在我国，主要是在慢性病毒肝炎基础上发生的肝功能急性失代偿或肝衰竭。因此，MELD及衍生的评估模型在我国是否适用尚需进一步研究。

1.4 CLIF-SOFA评分 序贯器官功能衰竭评估(Sequential organ failure assessment，SOFA)系统于1994年由欧洲重症监护医学会制定，包含呼吸、心血管、血液、中枢神经系统、肝脏及肾脏等六大系统或器官，评分若≥12分往往提示预后不良，能较准确评估器官功能衰竭的严重程度和具有良好的预后评估价值[14]。SOFA评分指标具有客观、简单、易获得且可靠性较高的特点，对所评价器官或脏器的特异性较高。其主要用于重症监护病房危重患者预后的评估，对肝衰竭预后评估是否适用尚需进一步证实。

近年来，欧洲肝病学会慢性肝衰竭学组在SOFA的基础上制定慢性肝衰竭-SOFA(Chronic liver failure-SOFA,CLIF-SOFA)评分(见表2)。有学者用CLIF-SOFA评分研究对肝衰竭预后的评估价值，纳入345例急性失代偿期酒精性肝硬化患者，用CLIF-SOFA 评分ROC曲线下面积和其他评分模型(包括MELD评分、MELD-Na、Refit-MELD、Refit-Na及CTP分级)比较发现，CLIF-SOFA比其他评分系统更能准确的预测酒精性肝硬化急性失代偿期患者的预后[16]。有学者将CLIF-SOFA评分与亚太肝病协会定义下的慢加急性肝衰竭标准比较，研究二者对慢加急性肝衰竭患者短期预后的评估，结果发现CLIF-SOFA评分对肝衰竭短期预后的评估价值要优于亚太肝病协会(Asia-pacific Association for the Study of liver，APASL)的标准，且对短期病死率预测的准确性为71.1%(APASL标准为68.4%)[17]。

表2 慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估评分[15]Table 2 Chronic liver failure-sequential organ failure assessment score

注：MAP.平均动脉压 ；PaO2/FiO2.氧合指数；SpO2 /FiO2.动脉血氧饱和度/吸入气体氧含量。①多巴胺或多巴酚丁胺或(去甲)肾上腺素使用时间至少>1小时(剂量单位ug.kg-1.min-1)

1.5 其他模型 肝衰竭病理生理发生发展过程极其复杂，肝衰竭预后与多种因素有关，单一因素不能全面的反映各因素间的关系和正确肝衰竭判断预后。因此，预后模型采用多因素指标建立回归模型。Knaus等学者先后提出急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ/Ⅲ(APACHEⅡ/Ⅲ)。APACHEⅡ评分由急性生理学评分(Acute physiology score，APS)、年龄和慢性健康状态(chronic health points，CPS)组成。其中APS包括12项指标，每项0-4分。年龄分值0-6分，CPS 2-5分。最后得分为三项之和，总分值0-71分。APACHE Ⅲ评分是在APACHE Ⅱ的基础上增加尿素氮、尿量、胆红素、白蛋白和葡萄糖5个指标[18]。评分越高，病死率越高，但APACHEⅡ/Ⅲ评分广泛用于评估ICU危重患者的预后，在肝衰竭预后方面研究较少。Kakisaka等学者提出日本肝性脑病预测模型(the Japan hepatic encephalopathy prediction model ，J-HEPM)，由总胆红素、凝血酶原活动度、年龄、病因4个指标组成，J-HEPM预测公式为：λ=[0.629×In(1+总胆红素(mg/dL))]-[0.065×PT(%)]+[1.388×年龄]+[0.868×病因]-1.156。其中年龄：超过50岁为1，否则为0；病因：非乙酰氨基酚相关急性肝衰竭、乙型肝炎、自身免疫性肝炎或未知原因的为1，否则为0。与MELD和MELD-Na比较，J-HEPM能有效预测肝衰竭患者的预后，受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积为0.93[19]。但J-HEPM主要用于预测在各种肝脏疾病基础上发生肝性脑病的可能性，在肝衰竭预后方面尚需进一步研究。我国学者在MELD基础上增加4个指标(如肝性脑病、甲胎蛋白、白细胞计数、年龄)组成新的模型，预测公式为：R= 0.174 ×MELD+ 1.106 ×肝性脑病-(0.003 × 甲胎蛋白) + (0.237 × 白细胞计数)+(0.103 × 年龄) -11.388。对HBV相关慢加急性肝衰竭近期病死率预测的敏感性为91.5%，特异性为70.9%[20]。尽管这些评分模型和肝衰竭预后有一定关系，但尚未得到广泛认可。

2 肝衰竭预后因素

研究发现许多生物学指标和肝衰竭预后具有密切的关系，得到学者较为公认的和肝衰竭预后密切相关的指标有总胆红素、凝血酶原活动度、凝血酶原时间国际标准化比值、白细胞等。当这些指标升高时往往提示预后较差，常用来帮助临床医生诊断和判断肝衰竭患者的临床转归。近年发现一些新的分子标志物与肝衰竭预后密切相关。主要分为三类，一是与肝细胞增殖、再生相关指标，如甲胎蛋白、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)[21]、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[22]、促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)[23]等。二是与肝细胞凋亡或坏死相关指标，如肿瘤坏死因子、单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-3α(macrophage inflammatory protein-3α，MIP-3α)[21]、 IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17[24-25]等。三是其他相关指标，如血清M65抗原、M30/M65比值[26]、促甲状腺激素、可溶性sCD163[27]、肝型脂肪酸结合蛋白[28]、淋巴细胞和中性粒细胞比值、淋巴细胞和单核细胞比值[29]、miR-122[30]、肝脏体积和腹部面积比[31]、半乳糖凝集素-9[32]、晚期蛋白氧化产物(Advanced Oxidation Protein Products，AOPP)、钙结合蛋白S100A12、可溶性晚期糖基化终产物[33]、谷胱甘肽S-转移酶P1[34]等。

3 小结与展望

目前治疗肝衰竭主要采用内科综合治疗、人工肝支持治疗以及原位肝移植。由于治疗手段有限，肝衰竭病死率仍很高。因此，早期判断肝衰竭预后尤为重要，尽管近年国内外学者在肝衰竭预后评估方面取得较多成果，但仍没有被大家广泛认可的评估模型或指标。CTP评分、CLIF-SOFA、MELD及其衍生的模型主要用于肝硬化基础上的慢性肝衰竭预后评估，KCH主要用于药物相关急性肝衰竭预后的判断，尤其是乙酰氨基酚相关肝衰竭。在我国，主要是在慢性病毒肝炎基础上发生的肝衰竭，以慢加急性肝衰竭为主。理想的预测模型需考虑疾病本身和各种并发症对肝衰竭预后的影响，这样才能正确判断肝衰竭预后，指导临床医师选择适合肝衰竭患者的最佳治疗方案。

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