中医药在宫颈癌治疗中的作用及其机制研究*

韩凤娟，姜婷婷，张 茗

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

世界卫生组织公布，全球每年宫颈癌新发病例超过50万。在中国每年被诊断为宫颈癌的女性达到13万以上，其中死亡人数约有5.3万，且呈逐年升高的趋势[1]。近年来，随着宫颈癌前期病变的早期临床诊断及治疗手段的逐步提高，宫颈癌整体发病率虽然有所下降，但由于发展中国家人乳头瘤病毒（HPV）疫苗尚未完全普及、宫颈癌筛查工作还有待完善，发展中国家宫颈癌的发病率及死亡率仍远高于发达国家，且年轻化趋势愈加明显，对女性身心健康危害极大。长期以来，中医药对宫颈癌的治疗颇有疗效，为临床研究和治疗宫颈癌提供了新方向，越来越受到社会各界的关注，前景良好。现对中医药在宫颈癌治疗中的作用及其机制研究进行综述，期望为以后中医药治疗宫颈癌的临床实践及研究提供一定参考和启发。

1 中医药治疗宫颈癌的基础

1.1中医对宫颈癌的认识及治疗 《黄帝内经》中早有记载“任脉为病，女子带下瘰聚”。历代医家多将宫颈癌归属于“五色带”、“癥瘕”、“石瘕”、“阴疮”、“虚损”范畴。传统医学认为本病的发生多与七情内伤、饮食失调、房劳多产、早婚、房事不洁等有关，这些病因作用于机体，引起肝、脾、肾功能失调，气血失和，冲任损伤，带脉失约，导致湿热、痰湿、瘀毒侵袭胞宫子门，相互搏结，日久不愈，血败肉腐，渐成癥疾。根本病理属性为正虚邪实。

历代医家对本病的治疗除了药物内服外，还包括阴道给药、中药保留灌肠、中药注射液、针灸等方法。根据中医病机病因，治疗上多以扶正祛邪为大法，通过扶助正气达到改善患者体质，增强抵御外邪的能力，提高患者生存质量的目的；通过祛邪达到抑制肿瘤生长，控制疾病发展，延长病人生命的目的。李光荣教授认为中医药可用于治疗宫颈癌前病变及宫颈癌的各个时期，应以扶正抑癌、活血散结为基本治疗原则[2]。庞泮池教授治疗本病时多采用健脾补肾、益气温阳、滋阴养血等法扶正；采用清热解毒祛湿、活血祛瘀、行气化痰、软坚散结等法祛邪。临床上常随证施治，酌用攻补[3]。

1.2中医辨证论治与个性化治疗宫颈癌的结合 一直以来中医医家根据传统中医理论，临床辨证分型，对宫颈癌进行针对性治疗，取得了良好的临床治疗效果。现代医学治疗宫颈癌主要是依据患者的疾病分期、全身状况、年龄、有无生育要求等因素综合考虑分析来制定个性化治疗方案。可以看出现代医学个性化治疗宫颈癌与中医辨证论治的思路不谋而合。因此，当前中医临床上治疗宫颈癌多数是采用综合治疗的方法，即在预防发展、围手术期、放化疗等不同时期，施以辨证治疗。治疗宫颈癌前病变多以扶正祛邪，活血散结为原则，佐以清热祛湿解毒；宫颈癌术前多以健脾养胃，调理气血为主，兼以清热解毒，祛瘀消癥，理气化痰，软坚散结；术后多以补气养血为首要，同时佐以顺气降逆止痛，温阳化气利水的药物来促进宫颈癌术后胃肠及膀胱功能的恢复；放疗易耗气伤津，治疗多以益气养阴为主，兼以健脾和胃，清热解毒。化疗则易影响全身气血阴阳平衡，损伤肝、脾、肾功能，常出现肝肾阴虚、脾肾两虚或气血亏损等，肝肾阴虚者治宜滋肾养肝；脾肾两虚者治宜补肾健脾，温阳益气；气血亏损者，治宜益气养血，使气血调和。

2 中医药对宫颈癌的治疗作用

手术和放化疗治疗宫颈癌虽然取得了较为肯定的临床效果,但也不可避免地带来了一些不良反应。近些年来中医药在宫颈癌临床治疗中取得的稳定疗效，以及其不良反应少的优势，日益受到大家的重视。从临床应用中可以看出，中医药对宫颈癌的治疗贯穿了疾病的各个阶段，发挥了独特的治疗作用。

2.1有效预防宫颈癌的发生及发展 宫颈上皮内瘤变（CIN）是一组癌前病变，包括宫颈轻、中、重度异型和宫颈原位癌[4]。经过多年临床深入研究，中医药及中西医结合治疗宫颈上皮内瘤变总体治愈率高，尤其是对低级别的CIN效果佳；中医药与西药或者手术联合治疗可降低术后患者不良反应的出现率及复发率。李瑞珠搜集86例CIN患者进行LEEP，治疗组LEEP术后使用中药保妇康栓，连用6周，对照组术后不用药物。结果显示宫颈环形电刀切除术（LEEP）联合中药保妇康栓外用可有效促进HPV转阴，抑制HPV病毒，显著提高总有效率,预防宫颈癌的发生[5]。任立瑾研究78例证属痰湿凝滞型晚期宫颈癌患者，结果发现运用温化痰饮法所拟的苓桂术甘汤加减在一定程度上可缩小瘤体，延缓疾病进程，显著改善晚期宫颈癌患者临床症状，提高生活质量[6]。

2.2增强放化疗的疗效，减轻放化疗的不良反应 卢文等收集200例宫颈癌术后患者，随机分组后，均给予体外全盆腔照射放疗，治疗组同时给予参芪扶正注射液静脉滴注。结果表明宫颈癌术后放疗联合中药参芪扶正注射液静脉滴注可有效改善患者T细胞和NK细胞免疫功能状态，协调Th1/Th2平衡，增强放疗效果，提高术后放疗患者生存质量[7]。李瑞玉等搜集120例Ⅱb～Ⅲb期宫颈癌患者，对照组采用单纯放化疗，观察组在放化疗基础上联合口服中药制剂（白术、黄芪、茯苓、丹参、麦门冬、半夏、厚朴、牛黄、蟾酥、桃仁等药物组成），治疗4周后，结果显示同步放化疗联合中药口服治疗晚期宫颈癌，可显著降低患者焦虑水平，减轻放化疗不良反应；提高患者远期生存率，有效减缓肿瘤进程；并能显著降低复发率，临床疗效突出[8]。

2.3抑制肿瘤的复发转移 实验研究发现，复方中药制剂养正消积胶囊中可显著干预磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，其提取物DME25可抑制肿瘤细胞的黏附和迁移[9]，抑制肿瘤的新生血管生成[10]，有效控制肿瘤病变发展。刘玉琴等发现中药金龙胶囊（从金钱白花蛇、守宫等中提取制备的鲜动物药）可通过促进肿瘤细胞分化及细胞间通讯抑制肿瘤的复发转移[11]。

2.4治疗相关并发症 李道成等发现宫颈癌根治术后使用平胃散患者的腹胀发生率显著低于术后不服用中药者，研究结果表明平胃散可有效促进宫颈癌根治术后患者胃肠功能的恢复[12]。薛丽霞通过针刺三阴交、太溪、阳陵泉等穴位,观察宫颈癌术后尿潴留的改善情况，发现中医针灸对预防和治疗宫颈癌术后尿潴留的效果确切，可广泛应用于临床[13]。

3 中医药在宫颈癌治疗中的作用机制

3.1抑制肿瘤细胞生长 商宇红等发现中药保妇康栓（以莪术油为主要成分）可直接抑制宫颈癌细胞的生长[14]。也有研究表明大蒜素可上调TRAIL表达，活化Caspase-3、8、9，达到抑制宫颈癌Hela和Caski细胞生长的作用[15]。宋利琼等探讨了莪术油、莪术油联合α-2b干扰素抑制小鼠宫颈癌细胞的机制，研究表明莪术油能够抑制肿瘤的端粒酶蛋白活性，有效抑制宫颈癌细胞生长，诱导宫颈癌细胞凋亡[16]。

3.2诱导肿瘤细胞凋亡 李磊等发现青蒿烯可通过上调Fas-L表达，激活死亡受体信号通路，诱导Hela细胞凋亡[17]。熊明华研究发现人参皂苷Rg3能够通过下调Bcl2表达和上调bax表达来抑制Hela细胞增殖并诱导其凋亡[18]。李毅等发现不同浓度的天然多酚类化合物白藜芦醇能将Hela细胞阻滞在S期，其余各期均发生变化且呈剂量依赖性，从而抑制Hela细胞株增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[19]。此外，白花蛇舌草可抑制宫颈癌Hela细胞的增殖分化，诱导其凋亡，作用机制与白花蛇舌草可抑制Ki-67基因表达[20]，使hTERT mRNA表达下降，抑制细胞内端粒酶活性有关[21]。

3.3抑制肿瘤细胞的增殖转移 张培等研究证明氧化苦参碱可通过调节AKT信号通路的活性，调节基质金属蛋白酶2（MMP-2）表达，来抑制Hela细胞的侵袭转移[22]。余俚瑶等在不同浓度姜黄素作用下的Hela细胞中，发现p53基因在mRNA水平、蛋白水平和乙酰化水平都得到明显上调，表明姜黄素可抑制Hela细胞增殖[23]。也有研究证实天然黄体酮类化合物槲皮素可通过上调宫颈癌细胞内的活性氧簇（ROS）水平，增强mRNA翻译过程来促进p53基因的表达，同时还能通过增强p53蛋白的稳定性，实现抑制肿瘤细胞增殖的目的[24]。

3.4抑制肿瘤新生血管生成 朱世杰等发现艾迪注射液（从斑蝥、人参、黄芪、刺五加中提取加工制成）的抑瘤率为45%，观察组肿瘤的平均血管密度明显低于对照组和化疗组，血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白表达水平也有所降低[25]。张晶等研究证明了一定剂量的大黄素可以抑制肿瘤组织缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、VEGF信号通路减少宫颈癌组织新生血管生成[26]。

3.5逆转肿瘤多药耐药 人参皂苷中Rb1、Rg3等多种单体与抗肿瘤药物竞争P-gp的结合位点，抑制其跨膜泵作用，减少化疗药物外排，增加细胞内药物浓度从而达到逆转肿瘤耐药的作用[27-28]。经研究证实川芎嗪能通过钙拮抗作用，降低谷胱甘肽-S-转移酶活性，影响MDR1表达及P-gp、MRP，抑制抗凋亡基因Bcl2表达等多种途径发挥逆转耐药的作用[29]。

3.6增强免疫细胞活性 胡雅君等发现宫颈癌患者使用中药黄芪注射液治疗后T-bet mRNA表达明显升高,并可能通过调节辅助性T淋巴细胞Th2/Th1平衡向Th1偏移，实现抗宫颈肿瘤的目的[30]。赵蕊等发现马齿苋多糖（POL－P3b）可降低白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-10（IL-10）水平,促进白细胞介素-2（IL-2）和 γ-干扰素（IFN-γ）的分泌，增强细胞免疫功能，抑制肿瘤组织中吲哚胺2，3-双加氯酶（IDO）的表达，改善肿瘤的免疫逃逸[31]。

4 结语和展望

多年来中医药在宫颈癌治疗中发挥了一定的作用，随着临床及实验研究的逐渐深入，不断涌现出治疗宫颈癌的新理论和新观点。笔者通过查找文献、收集资料，将一些报道较多、疗效较明显的药材、中药复方对宫颈癌的治疗作用及其机制研究进行了综述。可以看出，中医药治疗宫颈癌具有优势和特色，中医药可从整体观念出发，在宫颈癌前病变、围手术期、放化疗、复发转移等不同阶段，辨证施治，临床疗效明显。对于宫颈癌患者追求一定生活质量和延长生命期的需求而言，这种综合治疗显得尤为重要。但是也存在着以下几个问题，需要继续改善和进步，如：1）中医药对宫颈癌的治疗及研究多局限于单味药物的提取物或其有效成分的研究，缺乏对中药复方的整体药理联系和疗效机制研究。2）中医药在宫颈癌的治疗中缺乏客观的、量化的临床疗效评价体系。3）中医药治疗宫颈癌的实验研究与临床应用之间缺乏有效沟通，没有形成统一的治疗方案。中医药在抗肿瘤应用中如何发挥自身最大的优势，扬长避短，中西医互补，成为以后中医药治疗肿瘤的发展方向。通过积极开展严格的大样本、多中心随机对照临床试验研究，建立中医特色的标准化临床疗效评价体系，并运用现代先进的科学手段对中药及中药复方进行多靶点、多层次系统研究，一定能够建立更高水平的宫颈癌临床治疗规范，让宫颈癌的研究和治疗水平上升到更高的层次，造福人类。

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