复方苦参注射液辅助干预晚期前列腺癌的研究概述及安全性评价

孙彬栩，李小江，张 莹，贾英杰

（天津中医药大学第一附属医院，天津 300381）

据2017年最新数据显示[1]，在美国，前列腺癌以161 360例的新发病例，发病率仍位居男性恶性肿瘤发病的第1位，约占男性肿瘤发病的19%。2017年美国前列腺癌以预计约26 730例的死亡例数，约占8%，位居第3位。在美国有癌症病史的男性中，前列腺癌的肿瘤幸存者为3 306 760，位居首位[2]。其中，前列腺癌患者的发病年龄多在40岁以上，70岁以上约64%，中位诊断年龄为66岁，5年的生存率为99%。在我国，前列腺癌的发病率虽远远低于欧美国家，但其发病曲线在男性恶性肿瘤中增长最快[3]。

前列腺癌的这种较低的死亡率以及较高的5年生存率说明公众对于早期检查和治疗的认识提高已经开始影响到这种常见癌症的死亡率。虽然目前，中国也提出了基于PSA的筛查原则，但是在中国仍旧存在大多数的前列腺癌患者初诊时便已经出现了远处转移，如骨转移等，多属晚期。而晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍以内分泌治疗为主，但经过中位时间大约18～24个月的内分泌治疗，几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），目前现代医学的这些治疗药物缺乏在转移性CRPC患者中的序贯疗效数据。

中医药作为一种辅助治疗措施，与现代医学相比具有不良反应较小、作用层次和靶点多的特点[4]。中药注射液作为中医药重要剂型之一，将中医药理论与现代生产工艺相结合，具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点[5]。

笔者通过综述晚期前列腺癌的治疗中运用复方苦参注射液进行临床干预的疗效，评价复方苦参注射液辅助干预前列腺癌治疗的研究概况及其应用的安全性分析。

1 临床疗效及应用方面

1.1辅助内分泌治疗 于1941年，学者研究[6]发现前列腺癌存在激素依赖性，通过降低雄激素水平和/或阻断雄激素受体可以抑制前列腺癌的生长。自此，雄激素去势治疗（ADT），通过抑制睾丸雄激素分泌或抑制雄激素活性治疗方法成为了晚期前列腺癌的主要治疗手段，具重要意义。晚期前列腺癌患者的治疗，围绕着以内分泌治疗为主，多途径、多手段、多方法的综合治疗，以期达到控制肿瘤细胞数量、改善临床症状及全身状况、提高生活质量、延长生存时间的治疗目的。

在评价中药复方苦参注射液联合内分泌治疗晚期前列腺癌的临床疗效研究中，高瞻等[7]通过比较内分泌治疗加复方苦参注射液与单纯内分泌治疗在降低PSA、增大最大尿流率、改善前列腺体积、提高KPS评分等几方面加用复方苦参注射液治疗组能更好地降低患者PSA水平、MFR，改善了患者的KPS评分，但其联合使用的治疗效果未影响到前列腺体积的缩小程度。张晓伟[8]为观察复方苦参注射液联合氟他胺治疗晚期前列腺癌的疗效、NK细胞活性和生活质量，结果显示可降低PSA，提高NK细胞活性，最终起到提高患者免疫功能，改善生活质量的目的。史国军等[9]学者应用复方苦参注射液联合内分泌治疗晚期前列腺癌25例，观察其有效性和安全性。研究结果显示复方苦参注射液联合间歇内分泌治疗晚期前列腺癌在降低PSA、提高机体免疫力、改善生活质量方面均优于单纯内分泌治疗，取得了较好的治疗效果。但对于该药的不良反应还需要进一步监测，故对其引起的过敏反应也要足够重视和及时处理。

复方苦参注射液配合内分泌疗法在治疗中晚期前列腺癌骨转移的疗效评价的研究中，中药注射剂的联合应用可有效提高中晚期前列腺癌骨转移患者体质量和控制癌性疼痛[10]。

为评价复方苦参注射液联合应用于全雄激素阻断的临床疗效，李军等[11]学者将50例中晚期前列腺癌骨转移患者随机分为治疗组和对照组各25例，对照组采用单纯全雄激素阻断治疗，治疗组在对照组的基础上配合复方苦参注射液治疗。于治疗结束后，观察两组患者PSA、NK细胞活性、疼痛及不良反应发生情况。该试验研究结果显示配合复方苦参注射液可有效提高中晚期前列腺癌骨转移患者体质量和癌性疼痛的控制。

1.2改善内分泌治疗耐药的作用 如何改善内分泌治疗耐药，延长肿瘤无进展生存期，提高晚期患者生存质量是前列腺癌治疗的难点和关键[12]。

另一方面，在观察复方苦参注射液针对局部晚期前列腺癌患者应用内分泌治疗耐药的临床改善作用中，观察标准内分泌治疗联合复方苦参注射液治疗可提高中位PFS方面，差异具有统计学意义；联合应用还可以降低疼痛评分，提高卡氏评分。可见，具清热化湿解毒功效的复方苦参注射液可以改善局部前列腺癌内分泌治疗耐药，延长疾病无进展生存期，提高患者的生存质量。

1.3联合治疗CRPC 张晓伟等[14]学者进行2组患者均给予以多西他赛75 mg/m2静脉滴注，3周为1个疗程。治疗组同时静脉滴注复方苦参注射液，14 d为1个疗程。在改善患者生活质量方面，复方苦参注射液联合多西他赛化疗治疗具有一定的治疗优势，并且具有较好的耐受性和安全性,而且有可能延长患者生存期限。

2 实验研究

针对复方苦参注射液的抑瘤作用的实验研究较多。其中在人前列腺癌PC-3细胞凋亡方面，学者刘志跃等[15]测定了不同剂量对PC-3细胞生长的调控作用和细胞周期分布的影响。研究结果显示复方苦参注射液可抑制PC-3细胞增殖,诱导凋亡,改变细胞周期分布,使G0/G1期PC-3细胞比例增高，从而起到抑制PC-3细胞增殖的作用。而在研究复方苦参注射液抑制cyclin E蛋白表达的影响的研究中，通过观察调控蛋白cyclinE的影响，结果显示复方苦参注射液可降低cyclinE蛋白的表达，且具有时间和剂量依赖性[16]。

3 安全性评价

目前，中药注射剂率先开展安全性再评价工作，随着认识的深入，其他中成药剂型安全性再评价工作也应得到重视[17]。

在配合抗肿瘤治疗放疗的应用中，复方苦参注射液在治疗放疗肺损伤的临床应用研究中发现通过中药注射液的联合应用可减少放射性肺炎的比率，并且试验组中55例患者均完成临床观察，并未发现明显不适和不良反应。考虑中药注射液复方苦参注射液的配合应用为放射性肺炎防治的一种高效、低毒副作用、安全的方法[18]。

另一方面，在中药注射液复方苦参注射液配合化疗治疗的临床安全性方面的评价。其在研究中显示[19]辅助GP方案治疗老年晚期非小细胞肺癌，治疗后的不良反应，主要表现在白细胞、血小板减少，贫血及消化道反应和乏力方面，其中轻度(Ⅰ-Ⅱ度)不良反应无统计学差异，但联合应用复方苦参注射液的观察组治疗后的中重度(Ⅲ-Ⅳ度)不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），并且联合应用组中未见中重度肝肾毒性及神经毒性的发生。可见通过合理选择老年肿瘤患者化学治疗的辅助用药非常重要，而复方苦参注射液的应用合理、安全。

此外，尚有系统评价研究[20]显示复方苦参注射液辅助治疗肿瘤的疗效与安全性。其通过计算机检索临床试验资料库、中国生物医学文献数据库等数个数据库中的2012年10月之前的文献，评价结果显示，复方苦参注射液辅助放化疗治疗肿瘤可以显著降低患者放化疗的毒副作用,提高患者耐受性。研究中将消化道反应（恶心、呕吐和腹泻）、骨髓抑制白细胞减少、肝损伤等为次要结局指标，研究结果显示联合运用复方苦参注射液可以减轻放化疗的不良反应，而其临床应用的安全性也较高。

4 问题与展望

复方苦参注射液的成分有苦参、白土芬等，是复方制剂，虽大量研究证实其具有一定的抗癌、止痛、止血、增强免疫功能的协同增效作用。因此，其作为肿瘤患者临床治疗中的一种有效的辅助药物,能显著提高患者治疗疗效、生活质量和临床获益，并且具有一定的改善患者生理、心理以及社会生活等方面具有辅助作用[21]。另一方面，通过复方苦参注射液的安全性评价显示，其在临床试验的研究中，安全可靠。但是，该注射剂仍然需要一定时间、一定范围内的临床安全性集中监测才能客观的对其安全性进行系统评价。

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