放疗导致心脏损伤的发生机制及防治进展

2018-01-25迟红玉曹月娟

天津医药 2018年10期

迟红玉，曹月娟

目前肿瘤的常规治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向疗法（MTT）和免疫疗法。放疗作为主要治疗手段之一，经常导致心脏损伤，现今已有研究发现放疗导致心脏损伤的细胞和分子机制［1］。放疗相关的心脏损伤往往是因为心脏暴露于电离辐射之中，虽然近年来放射疗法的不断改进使心脏暴露剂量大幅减少，但仍不能消除心脏辐射，大约有一半接受放疗的患者，心脏仍会接受超过20 Gy的放射剂量，这种放射剂量很可能影响左前降支动脉（LAD）而引起严重的冠状动脉狭窄［2-3］。本文将从放疗后心脏损伤的表现、发生机制、心脏相关指标监测及防治进展等几个方面论述。

1 心脏损伤的表现

放疗引起的心脏损伤可以发生在放疗过程中，也可以发生在放疗结束后数月到数年，主要表现为左室功能障碍、心包炎、血栓栓塞、冠状动脉疾病，晚期可以出现心肌纤维化，甚至心力衰竭，少数患者出现心脏瓣膜疾病，以上表现可以呈渐进性发展，有报道因乳腺癌接受放疗的患者在22年以后才开始出现与心脏相关的症状［4-5］。

1.1 左室功能障碍左室功能障碍主要表现为舒张功能障碍和左室射血分数（LVEF）下降，在早期可以通过心电图、超声心动图等检查发现［6］。早期心脏变化首先发生于舒张期是由于放疗诱导组织产生炎症和纤维蛋白生成，使心室壁松弛，导致充盈障碍、舒张时间明显延长，最终引起呼吸困难，体液潴留［7］。美国超声心动图学会（ASE）和欧洲心血管成像协会将心脏功能障碍定义为LVEF比正常参考值降低10%（LVEF≥0.55作为正常参考值），这种下降可通过重复心脏成像来确认［8］。临床上放疗后显著的心室收缩功能障碍并不常见，但在联合蒽环类化疗药物和心脏放射剂量大于30 Gy的情况下可能发生［9］。Lo等［10］研究发现，在乳腺癌放疗后，通过左心室二维成像能检测到明显的心脏舒张功能障碍，并且出现LVEF下降。

1.2 心包炎患者在接受放疗后几周内可能会出现急性心包炎，有胸痛、发热、心动过速、心包摩擦音的表现和特征性心电图改变，这些症状和体征通常是因为心包腔内有积液，在少数情况下，积液快速积聚导致心包填塞，出现致命风险。然而有一些放疗患者会在多年后出现慢性心包炎，其发生与心包接受照射的体积、放疗剂量以及急性期产生的积液有关［9］。

1.3 血栓栓塞 LAD在心脏的前表面走行，常与外部辐射束最先接触，因此栓塞风险高于其他冠状动脉分支［11］。由于放疗导致淋巴细胞黏附和集聚在毛细血管内皮细胞使其功能异常，导致微血栓形成，因此无论是进行性闭塞还是完全梗阻，都可能导致局部缺血改变［12］。

1.4 瓣膜病少数患者会出现瓣膜病变，由于心脏瓣膜无血管，瓣膜中的纤维化损伤与微血管病变关联较小，因此这种损害可能与其他心肌疾病有关，与放疗相关的扩张型心肌病可能会引起瓣膜反流，但确切的机制尚不清楚，大多数患者并没有明显临床症状［12］。

1.5 缺血性心脏病放疗引起的冠状动脉损伤可能表现为血管壁增厚、纤维化以及局部动脉粥样硬化程度增加。与放疗相关的心脏损伤机制与动脉粥样硬化性心脏病的机制基本相同，心肌成纤维细胞在内膜增殖，含脂质的巨噬细胞形成斑块，高剂量的辐射可能导致斑块破裂、血栓形成，最终导致缺血性心脏病的发生［13］。

1.6 心肌纤维化由于辐射光束损坏毛细血管网络，从而导致缺血的发生，组织胶原浓度较前显著增加，并最终导致心肌纤维化［12］。其可在不同程度上表现出来，包括心室间质纤维化或血管纤维化［14-15］。Gurses等［16］研究发现，20 Gy的辐射剂量可以导致心肌变性，毛细血管密度明显减少。Marks等［17］研究发现，患者因左侧乳腺癌在接受放疗的第6、12、18、24个月时，出现新的灌注缺损的概率分别为27%、29%、38%和42%，出现这些灌注缺损的患者更可能会有心脏局部室壁运动异常，这表明微血管损伤可最终导致组织纤维化以及组织弹性丧失。广泛的纤维化最终结局是心力衰竭。

2 病理表现及发生机制

2.1 病理表现研究发现，放疗导致心脏的长期病理损害以炎症、纤维化、肥大细胞和巨噬细胞数量增加、斑块进展、心肌细胞坏死等为主［18］。辐射造成血管损伤的病理变化主要表现为内膜增厚、中膜坏死及外膜的炎症浸润。电镜下可观察到血管内皮肿胀、空泡变性、增生或内皮细胞坏死，引起管腔狭窄，甚至造成管腔完全闭塞。

2.2 发生机制在癌症幸存者中发现，胸部照射的剂量与心血管疾病发生的风险之间存在明确的关联，放疗剂量的改变可以引起心脏微血管损伤、缺氧，最终导致心肌细胞坏死［19］。

Stewart［19］研究发现在心脏微血管中，大于 2 Gy以上的放射剂量可以诱导内皮细胞中炎症反应和血栓形成相关的分子表达，这会导致毛细血管弹性逐渐丧失，并且最终导致灌注减少，心肌细胞死亡和纤维化。在大动脉中，大于8 Gy的放射剂量可以引发动脉粥样硬化，并容易形成炎症，导致斑块不稳定，易发生破裂，引起致命的心脏病发作。在免疫方面的机制可能是全身暴露于辐射下，T细胞免疫受损，系统性细胞因子持续增加，对心血管造成影响。在形态学上，放疗诱导的冠状动脉粥样硬化性心脏病的特征在于内膜增殖，含脂质巨噬细胞积聚形成斑块，在辐射作用下斑块容易破裂，诱导血栓形成［20］。放疗导致损伤在细胞水平可以用氧化应激来解释，其诱导内皮损伤、心肌重塑、心肌细胞肥大、凋亡，氧化应激可以改变基因表达并增加基质金属蛋白酶活性。辐射诱发的内皮功能障碍的主要机制是血管损伤，某些细胞因子和生长因子可刺激成纤维细胞增殖，胶原沉积，在放疗的后期阶段，这些变化可以影响不同程度的血管，对大血管的损伤可导致动脉粥样硬化和血管炎的加速，而对于毛细血管的损伤可导致间质纤维化［16］。不同心脏事件的病理生理、临床表现以及发生机制可能与不同的辐射剂量-体积有关，因此研究辐射的剂量-体积对于阐明放疗过程中心脏损伤的潜在机制是非常必要的［21-22］。

3 心脏相关指标监测

放疗常伴有心肌灌注缺损、室壁运动异常等心脏指标改变，因此在整个放疗过程中及放疗后监测患者心脏相关指标变化具有重要意义。

3.1 超声心动图超声心动图可以在放疗后立即进行，测量因放疗引起的心脏亚临床变化。ASE建议使用三维（3D）超声心动图和超声造影检查LVEF。现有的专家共识建议分别在放疗前3个月、放疗中、放疗结束后3个月进行超声心动图检查，并在放疗完成后定期检查LVEF［8］。在无症状的患者中，建议每隔5年复查超声心动图［23］。

3.2 心脏磁共振成像（cMRI） cMRI被认为是评估心脏结构、功能、心肌灌注的金标准，这种监测手段对于心包及冠状动脉的评估同样意义重大［24-25］。

3.3 心肌生物标志物心肌肌钙蛋白（Tn）特别是肌钙蛋白I（TnI）和肌钙蛋白T（TnT）是诊断心肌损伤和心肌坏死的金标准。其中TnT是放疗导致的心肌损伤中应用最广泛的生物标志物［26］。高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）能够检测到放疗期间的轻微心肌损伤［27-28］。

4 防治进展

4.1 非药物防治

4.1.1 改进放射技术就辐射而言，分次辐射和限制辐射剂量和体积很重要，现代放射技术的改进可以降低心脏的辐射量，而不会影响目标体积的放射剂量［29-30］。现在的放疗技术由二维放疗发展到三维、四维放疗技术，放疗剂量分配也由点剂量发展到体积剂量分配，及体积剂量分配中的剂量调强。20世纪80年代，减少心脏辐射剂量的技术应用于临床，如深度吸气屏气（DIBH）、三维适形放疗（3D CRT）、调强放疗（IMRT）、容积调节弧治疗（VMAT）等，这些方法使心脏在放疗期间受到的辐射剂量和体积大大减少［25］。

4.1.2 控制危险因素高血压、血脂异常和吸烟等传统心血管危险因素已被证实可以增加放疗后心脏损伤的发生风险［25］。如果患者既往有冠心病病史则导致风险进一步增大［12］。Bellière等［31］研究发现，放疗导致的3例心力衰竭患者中有2例既往有冠心病病史。因此放疗前控制危险因素具有重要意义。

4.1.3 手术治疗对于放疗诱导的有症状的窦性心动过缓或高度房室传导阻滞的患者可以接受起搏器植入术，室性心律失常或心脏性猝死的患者可以接受植入式除颤器。对于因放疗引起的冠心病患者，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可能比冠状动脉旁路移植术（CABG）更好，这可能与放疗引起心脏周围组织纤维化有关［25］。

4.1.4 骨髓间充质干细胞（BMSCs）有研究发现，输注BMSCs可以通过改变巨噬细胞表型并以TNFR2依赖性方式抑制局部炎症，进而持久地改变辐射诱导的纤维化的进展［32］，这对延缓心脏损伤进展有一定意义。

4.2 药物防治

4.2.1 曲美他嗪周游等［33］研究发现，曲美他嗪能通过减少心肌组织肿瘤坏死因子（TNF）-α mRNA及蛋白的表达，有效减轻大鼠放射后心脏炎症反应，进而减轻心肌损伤；曲美他嗪还可以改善内皮功能，降低冠状动脉血管阻力，增加正常动物与实验性冠状动脉硬化动物的冠脉血流量。

4.2.2 氨磷汀氨磷汀可通过捐献氢原子来修复化学损伤，也可通过其对细胞的直接作用起到辐射防护的作用，目前研究证明氨磷汀能够预防辐射诱发的心脏病，即减少照射后6个月时的血管炎和血管损伤［16］。

4.2.3 褪黑激素及其他 Gürses等［34］分析和评估暴露于辐射后6个月的心脏发现，褪黑激素可以明显减少心肌细胞坏死，延缓心肌纤维化进展，同时防止血管炎的发生，因具有自由基清除特性褪黑激素被认为是一种心脏保护剂，更确切的作用机制有待进一步研究。目前已有己酮可可碱与α-生育酚［35］和沙利度胺［36］用于治疗放射性心脏损伤的研究，但仍然存在很大争议，值得进一步探讨。

4.2.4 中药制剂生脉注射液［37］和复方丹参滴丸［38］能够有效防治放射性心脏损伤，其作用机制可能是促进损伤部位DNA合成，稳定心肌细胞，改善冠脉血流，促进缺血的心肌恢复。