心型脂肪酸结合蛋白在心血管疾病中的作用

2018-01-25王翠华刘衍恭郑明奇

天津医药 2018年10期

王翠华，刘衍恭，郑明奇△

细胞内的脂质蛋白被称为脂肪酸结合蛋白（FABPs）［1］，哺乳动物的FABPs大量存在于细胞质中，分子质量为14～15 ku，主要参与长链脂肪酸的结合和运输，在脂质代谢中发挥着重要作用。FABPs在人类组织中普遍表达，迄今为止，至少发现了9种FABPs，包括肝脏（L-）、肠（I-）、心脏（H-）、脂肪（A-），表皮（E-），回肠（IL-）、脑（B-）、髓鞘（M-）和睾丸（T-）［1］。当组织受损时，大量的FABPs快速释放入血，导致血液中的含量迅速上升［2］。已有证据表明FABPs在肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化的发生发展中发挥着重要的作用［1］。本文主要阐述心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）在心血管疾病中的作用。

1 H-FABP的分布、功能及检测方法

H-FABP也称FABP3，主要在心脏和骨骼肌中表达，在大脑、肾皮质、肺、睾丸、主动脉、肾上腺、乳腺、胎盘、卵巢和褐色脂肪组织中也有少量表达［3］。编码H-FABP的基因位于人类基因组1号染色体或小鼠基因组5号染色体上［3］。H-FABP在长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化时起着关键的作用［3］，众所周知，脂肪酸氧化可以供应机体所需的能量，而H-FABP在正常心脏的脂质代谢中起着重要的作用。研究发现，H-FABP基因敲除小鼠心脏组织对长链脂肪酸的摄取急剧下降，而对葡萄糖的摄取有所增加，此时脂肪酸不能进入线粒体进行β氧化，心肌的主要能量来源由脂质变成了糖类［4］。目前，临床上H-FABP主要作为急性心肌梗死（AMI）的早期诊断指标［1］。H-FABP检测方法主要由酶联免疫吸附法（ELISA）、荧光免疫层析法和乳胶微粒增强免疫比浊法。最近有研究使用FABPulous BV作为测试点，在5 min内就可检测到H-FABP［5］。

2 血清H-FABP升高的相关因素

研究表明H-FABP水平受年龄、性别和心电图，如左心室肥厚、室性早搏、ST-T段异常影响［6］。HFABP主要通过肾脏代谢排出体外，随着年龄的增长，肾功能逐渐衰退，H-FABP排出率下降，这可能是年龄影响血清H-FABP浓度的原因之一。此外老年人群心肌局部缺血和心室肌细胞的丧失也可导致血清H-FABP升高。H-FABP水平性别差异的生理机制尚不清楚，一种解释是男性较女性有发达的肌肉组织，因此男性血清H-FABP浓度高于女性。此外，H-FABP水平也受睾酮水平影响［7］。

3 H-FABP在心血管疾病中的应用

心血管疾病是世界范围内致残和过早死亡的主要原因，其预防和风险分层仍然不能满足目前的医疗需求。最近的临床研究中H-FABP主要集中在疾病的预后能力上，如AMI、心力衰竭（HF）、心律失常等。

3.1 H-FABP与急性冠脉综合征（ACS）的关系

3.1.1 H-FABP在ACS中的作用 ACS是指冠状动脉内不稳定的粥样斑块破裂或糜烂，引起血栓形成所导致的心脏急性缺血综合征，包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UAP）。ACS目前仍然是世界范围内死亡的主要原因之一，早期、准确诊断ACS可降低心脏骤停的发生率。目前研究主要集中于改善ACS患者的预后。在心脏特异性生物标志物中，心肌肌钙蛋白T（cTnT）是ACS患者检测的首选指标，但并非所有ACS患者的cTnT水平都升高，并且心肌受损时cTnT释放到血液的时间较晚［8］，肌钙蛋白对ACS的早期诊断不是很理想，因此，寻求更早期的生物标志物可能有助于排除ACS。

H-FABP作为ACS早期诊断的临床指标已被广泛研究。H-FABP在心肌细胞中含量丰富，生理情况下以各种游离形式存在于心肌细胞的胞浆内，在正常人的血浆和尿液中含量极少［3］，由于分子质量比较小，H-FABP可以通过内皮直接进入血液，这使其能在心肌细胞损伤后迅速释放到血液循环中［9］。血清H-FABP浓度在AMI发生后1～2 h立即升高，6 h达高峰，并持续至12 h，24～36 h回落到正常水平［10］，由此可知，H-FABP释放的速度比肌钙蛋白快，可作为心肌损伤的早期标志物。H-FABP释放动力学除了受肾脏清除率的影响，也受冠状动脉介入治疗的影响，在模拟AMI伴肥厚型梗阻性心肌病患者的治疗过程中，经冠状动脉消融肥厚心肌时发现H-FABP水平在短短15 min里升高了40%［11］。

Sotoudeh Anvari等［12］在比较H-FABP与高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）对诊断AMI的准确性中发现，HFABP敏感度为96.3%，特异度为51.5%，hs-cTnT敏感度为96.0%，特异度为78.0%，他们认为H-FABP可作为诊断AMI的附加心脏生物标志物。Hamza等［8］将H-FABP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和cTnT进行比较，三者诊断AMI的敏感度分别是92.6%、54.4%和61.8%，特异度分别是75.0%、87.5%和93.8%，认为H-FABP联合高敏肌钙蛋白T（hscTnT）等生化指标，可更安全、更迅速地诊断ACS。Agnello等［13］提出当伴有胸痛症状的患者在1 h内检测hs-cTnT阴性时，H-FABP阳性则可诊断为AMI。Das［3］发现H-FABP联合hs-cTnT能提高诊断AMI的准确性，如果患者伴有胸痛症状，而H-FABP及hscTnT均阴性时，可除外AMI。Gerede等［10］也发现HFABP能安全、快速、有效地排除NSTEMI。但Xu等［14］在最近的Meta分析中指出，伴有临床症状的患者在3 h内常规检测H-FABP并不能准确诊断AMI。

目前H-FABP作为独立诊断AMI的可靠而早期的指标仍有争议，需要进一步研究和验证H-FABP对早期诊断ACS的作用。

3.1.2 H-FABP对ACS的预后评估尽管经皮冠状动脉介入治疗ACS患者的死亡率明显下降，然而在预防心力衰竭（HF）、致命性心律失常和冠状动脉血运重建方面仍然任重道远。因此，除了快速准确地诊断ACS外，使用疾病相关生物标志物识别高危患者也很重要。

Jeong等［15］采用H-FABP和N-端脑钠肽前体（NT-proBNP）用于ACS患者的危险分层，发现HFABP联合NT-proBNP可用于预测ACS住院患者的短期死亡率，结果可靠，准确性较高。急性冠脉事件方法和管理评估（EMMACE）试验显示，患者症状出现后的12～24 h，血清H-FABP水平＞5.8 μg/L时，预计在12个月内可能会发生心绞痛［16］。Viswanathan等［17］报道966例疑似ACS患者12个月内H-FABP升高与病死率和心肌再梗死的风险相关。Matsumoto等［18］也证明了AMI后HF的病死率和再住院率与持续升高的H-FABP水平密切相关。最近有Meta分析研究表明，就预后而言，H-FABP升高的患者心脏事件和死亡率均较高，提出将其作为ACS的预后指标，特别是UAP患者［9］。

3.2 H-FABP与HF的关系

3.2.1 H-FABP对HF的作用 HF是导致住院和死亡的主要原因，尤其是在老年患者中。目前的欧洲心脏病学会（ESC）指南指出，根据左心室射血分数（LVEF），HF患者可分为3个亚组：射血分数降低HF（HFrEF，LVEF≤0.40），射血分数中等HF（HfmrEF，0.40＜LVEF＜0.49）和射血分数正常 HF（HFpEF，LVEF≥0.50），全球范围内的HFrEF患者超过2 000万，成人患病率为 2%［19］。研究发现，HFrEF 和HFpEF患者的严重程度与H-FABP水平密切相关，考虑两者可能有共同的病理生理机制，即HFrEF和HFpEF都可以引起H-FABP的释放［20］。Lichtenauer等［21］提出，对于HFrEF患者，H-FABP是最重要的诊断性生物标志物，血清H-FABP浓度＞0.2 μg/L即可诊断为心肌病。Lamounier-Zepter等［22］报道细胞外H-FABP及脂肪型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）水平升高可抑制心脏收缩，加重HF，导致恶性循环。另有研究在H-FABP基因敲除小鼠中观察到，细胞摄取和长链脂肪酸的脂质氧化严重受到抑制，而其他FABPs不能弥补这种损失［3］。上述研究提示HF患者心肌能量和心功能的恶化可能与H-FABP从受损心肌释放有关，因此H-FABP可作为检测持续性心肌损伤的可靠指标。

3.2.2 H-FABP对HF患者的预后评估大量临床研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、醛固酮受体阻滞剂和β受体阻滞剂治疗HFrEF有效。HFpEF发生的机制尚未确定，但交感神经系统的激活可能与HFpEF的发生有关，HF患者中交感神经系统的激活可加重心肌损伤。卡维地洛是第三代β受体阻滞剂，通过拮抗交感神经系统、肾素血管紧张素醛固酮系统和过度激活的神经体液因子来延缓或逆转心肌重构，改善心功能，降低死亡率。最近有报道卡维地洛可降低HF患者的血清H-FABP水平［23］，间接说明H-FABP释放可能与交感神经系统的激活有关，交感神经激活可导致H-FABP释放，进而造成持续性的心肌损伤。这些研究结果提升了β受体阻滞剂在心衰患者的治疗价值，并且可推测H-FABP是优化β受体阻滞剂剂量的可靠指标。Zoair等［24］指出血清H-FABP水平与HF的严重程度和临床结果密切相关，该研究发现，即使给予最佳的治疗方案，HF患者血清H-FABP水平仍然持续升高。陈永华等［25］研究发现舒张性HF患者的H-FABP水平明显高于正常人，经过系统的治疗后，患者血清HFABP明显下降，提示舒张性HF的严重程度与血清H-FABP水平有一定相关性。

目前认为脑钠肽（BNP）是诊断HF的金标准，而肌钙蛋白和H-FABP可作为HF患者的预后指标。在充血性心力衰竭（CHF）患者中，H-FABP较肌钙蛋白检测心肌损伤的敏感度更高，H-FABP与BNP或NT-proBNP联合检测有助于高危HF患者的危险分层，提高诊断及预后预测能力［26］。但H-FABP易受年龄、性别等因素的影响，因此，需要进一步明确H-FABP预后的临界值。

3.3 H-FABP在心律失常患者中的作用

3.3.1 H-FABP和心房颤动（AF）心律失常是导致心血管疾病死亡的主要原因之一，而AF是临床上最常见的心律失常，AF时快速的心室率可诱发细胞凋亡，造成心肌细胞损伤，但在心肌受损早期尚无有效检测手段。Otaki等［27］报道AF时可引起H-FABP水平升高。临床研究表明，房颤消融术后血清凋亡标志物，如凋亡刺激片段和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）都出现了明显下降［28］。心脏交感神经显像显示，AF可直接激活心交感神经功能，而细胞凋亡及交感神经系统的激活可能会导致H-FABP释放［29］。李敏等［30］发现AF患者的H-FABP水平高于无AF患者，H-FABP的诊断特异度明显优于肌钙蛋白I（cTnI）、CK-MB，甚至优于高敏肌钙蛋白 I（hscTnI）。因此，H-FABP可作为检测AF患者存在心肌损伤和预后较敏感的指标。

3.3.2 H-FABP与室性心律失常目前植入式心律转复除颤器（ICD）电击对危及生命的室性心律失常的一级和二级预防是有效的，但不适当的ICD电击会诱导心肌损伤，也会增加HF患者的死亡风险。Daidoji等［31］研究表明H-FABP水平与ICD电击及诱发的心脏事件发生密切相关。Ishigaki等［32］发现除颤＞15 J时，血液中的H-FABP水平在2 h内持续升高，并且24 h内不能降到正常水平，而使用＜10 J的除颤时则不会导致H-FABP升高，因此H-FABP可能有助于优化除颤器的使用。另有报道Brugada综合征的患者H-FABP也会升高［31］。因此，H-FABP对于心律失常的患者可提供有用的信息。

3.4 H-FABP在有心血管危险因素人群中的作用心肌损伤的潜在机制是肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和胰岛素抵抗激活，伴有心血管危险因素的患者心肌损伤更为严重。根据美国心脏学会/美国心脏病学会（ACC/AHA）指南，高血压病、糖尿病、肥胖、代谢综合征及周围血管疾病均是心血管疾病的高危因素。因此，对有高危因素的人群来说，早期识别和危险分层可预防心血管疾病以及提高生存率。既往心脏的生化指标通常用来诊断或评估心脏疾病，而现在的研究已经转向伴有高危因素的人群。众所周知，cTnI升高与心血管疾病死亡率密切相关，20%～25%的高危人群可检测到cTnI升高，其中60%发生于老年人［33］。Otaki等［34］发现高血压病、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、代谢综合征、慢性肾脏疾病的患者中H-FABP水平升高，说明上述人群可能有潜在的心肌损伤。Setsuta等［35］研究表明对于原发性高血压患者，H-FABP是一种新的预后指标。骨骼肌是体内最大的胰岛素敏感组织，其特征是长链脂肪酸的利用率和储存率随胰岛素抵抗的增加而增加，H-FABP基因缺失的小鼠在高脂饮食后可减轻胰岛素抵抗，表明H-FABP对骨骼肌胰岛素抵抗的发展起重要作用［36］。H-FABP在肾脏参与脂质代谢，研究也发现H-FABP与肥胖相关肾病关系密切。