失眠患者脑结构异常的磁共振研究进展

周 平，闫超群，张 帅，霍建伟，刘存志

1首都医科大学 附属北京中医医院针灸中心，北京 1000102北京中医药大学 东方医院针灸科，北京 100078

失眠是以入睡困难、睡眠维持困难和早醒为主要表现，并伴有醒后未恢复感、疲劳感、记忆力下降、注意力集中困难和心境不稳定等日间功能损害，且排除由于精神疾病、躯体疾病和其他的睡眠障碍(如不宁腿综合征、睡眠呼吸暂停综合征和嗜睡症等)等因素导致的一种临床症状[1]。失眠具有高发病率和高共患病性的特点[2]，易导致认知能力下降和情绪异常，是心血管疾病和神经系统疾病的高危因素[3- 5]，造成巨大的社会负担[6]。然而对失眠的发病机制知之甚少。目前，“过度觉醒”是失眠病理生理机制的主流学说，是指由于应急事件或环境等因素引起的大脑活动异常，表现为信息过度处理以至无法进行正常启动或保持睡眠过程[7]。长此以往会出现大脑结构的病理性消耗改变及代偿改变。反之，当大脑相关结构出现病理性改变时，患者常有失眠的临床表现。之前失眠的生理学研究和神经生物学研究都提示失眠患者存在过度觉醒，这些证据为过度觉醒是诱发或延续失眠的重要因素提供了有力支持[8]。随着失眠研究的不断深入，利用磁共振成像技术探索失眠的机制已经成为热点，磁共振成像技术提供了可以量化脑结构的新方法，为失眠机制的探索提供了新思路。失眠按病程可分为急性失眠和慢性失眠，由于急性失眠病程短，较难引起大脑结构的改变，所以当脑结构发生改变时，通常失眠的持续时间会相对较长。现有文献证据所选取的受试者也多集中于慢性失眠的患者人群，在下文中均简称为“失眠”。近年来，采用磁共振技术探究失眠患者大脑结构异常改变，主要集中于前额叶、海马、前扣带回、颞叶以及松果体等脑区。本文对失眠患者的异常脑区进行了整理，从形态学的角度，为失眠的病理生理机制提供理论依据，为失眠的临床诊断提供参考价值。

失眠与前额叶皮层

前额叶的功能主要是工作记忆、思维控制等高级认知活动的关键性调节机制，与睡眠过程中各期意识和认知水平的变化相关。Joo 等[9]研究显示失眠患者注意力和非语言记忆能力明显低于健康人，而且，失眠患者非语言记忆的改变与总睡眠时间和睡眠效率均相关。多项研究发现失眠患者存在记忆能力、执行能力等认知功能的异常变化[10- 11]。上述研究为失眠与前额叶功能异常之间的关联提供间接的证据。Sexton 等[12]发现睡眠质量差的健康人比睡眠质量佳的健康人显示更少的前额叶体积，且减少程度与睡眠质量明显相关。

眶额叶和背外侧前额叶是前额叶的主要组成部分，其中眶额叶皮质主要参与决策功能的调节[13]，在做决策任务测试时，失眠患者显示出更长的反应时间[14]。Altena 等[15]的研究显示失眠患者的眶额叶体积减小明显，且减小的程度与主观的失眠严重程度相关。同样，Joo等[9]也得到了一致的发现。背外侧前额叶皮层参与注意力和焦虑[16]、抑郁[17]等负性情绪的调节。失眠患者广泛存在注意力下降[18]和更多的负性情绪[19]。Joo等[9]的研究显示失眠患者背外侧前额叶皮层(包括额前回、额中回和额下回)体积的减少；同时，研究结果还提示，额中回的灰质密度与失眠严重程度呈负相关。但是，背外侧前额叶的结构改变与失眠患者的情绪状态间的相关分析还需要进一步探索。此外，不同于上述研究，Spiegelhalder 等[20]并没有发现失眠患者存在任何脑结构的异常。

产生这种不同的原因可能是由于样本量、患病病程、器材设备、分析方法及扫描参数等因素导致。虽然失眠患者的额叶结构变化存在争议，但改变的额叶皮层对解释失眠患者认知功能损伤方面具有临床意义。

失眠与海马

海马参与记忆等认知功能的调节，属于边缘系统结构的一部分[21]，与睡眠过程中记忆巩固最为相关。在睡眠剥夺的大鼠实验中，发现海马神经元被抑制的证据[22]，因此推测海马脑区的异常变化可能与失眠存在相关性。Riemann 等[23]发现失眠患者的双侧海马体积明显减小。而Winkelman 等[24]的研究中虽然没有海马体积变化的组间差异，但存在海马体积改变且改变程度与睡眠效率和醒后入睡时间相关。另外，Noh 等[25]还发现海马体积与失眠的持续时间和觉醒指标(包括觉醒次数和觉醒时长)的相关关系。这一结论在Winkelman 等[26]的回顾性研究中得到再次论证。然而，Spiegelhalder等[20]的研究却得出海马体积无组间差异，且与失眠严重程度和总睡眠时间亦不相关。

对海马体积变化的研究存在差异，这可能与影像评价方法、海马划定的范围以及样本量等因素有关。如Riemann等[23]和Noh等[25]采用手工形态学分析方法，而Winkelman等[24]和Spiegelhalder等[20]采用基于表面的形态学分析方法；Riemann等[23]的研究中海马脑区包括：海马、海马神经纤维、海马伞和海马-杏仁核过渡区，而Noh等[25]的研究中定义的海马脑区只包括海马和海马神经纤维；Winkelman等[24]的研究纳入了35例受试者，包括20例失眠患者和15例健康对照者，Spiegelhalder等[20]的研究纳入了66例受试者，其中失眠患者与对照者分别为28和38例。综上，虽然海马体积组间差异的研究结果介于阳性和阴性之间，但失眠的病程长短与海马体积的大小被证明相关。

失眠与前扣带回皮层

扣带回具有混合型多功能脑区，参与情绪、注意、感知觉的整合，能够整合不同来源的信息，在人类的情绪处理等脑功能活动中发挥重要的作用，与睡眠过程中的情绪调节有关。在抑郁症患者大脑结构研究中发现，前扣带回的体积显示出明显的改变[27]。失眠既是抑郁症的临床伴随症状，同时也是抑郁症的重要诱发因素[28]。Nofzinger 等[29]利用18 F-脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描技术，发现失眠患者在清醒-非快速眼动睡眠期间，前扣带回对葡萄糖的利用率呈现降低不明显。在后续的研究中，Nofzinger 等[30]发现失眠患者前扣带回的新陈代谢速率与主观觉醒指标(觉醒时间和觉醒次数)和客观觉醒指标均具有相关性。失眠的动物模型实验进一步支撑了前扣带回在失眠过程中发挥的作用，在Cano等[31]通过交换笼子造成的大鼠产生压力应激性失眠的研究中，脑电图显现扣带回皮层脑区呈活性增强状态。上述研究充分证明前扣带回生理功能的异常可能是导致失眠的病理生理原因之一。Winkelman等[26]的回顾性分析显示两组独立样本的失眠患者的前扣带回皮层均明显增大，且增大程度与入睡潜伏期和觉醒指标呈正相关。前扣带回的改变可能是一种代偿性的脑结构改变，这种代偿机制可能阻止了失眠患者情绪症状的发展。

失眠与颞叶皮层

颞叶涵盖听觉、言语皮层，协同参与睡眠过程中各期意识和认知水平的变化过程。颞叶的前部为精神皮质，人类的情绪和精神活动不但与额叶皮层相关，与颞叶也有很大关系，颞叶不但在执行功能中具有重要作用，还参与工作记忆、注意力、联想等高级神经活动，这些特点可能是导致失眠过程中颞叶皮层存在与额叶皮层相似趋势变化的原因之一。另外，颞叶是默认网络的重要组成部分，在正常的入睡过程中，默认网络(颞叶)的活性逐渐降低[32]，而聂晓等[33]的研究发现失眠患者颞叶皮层的低频振幅增高，这种异常的激活表现可能是导致过度觉醒的原因之一。

颞叶被颞上沟和颞下沟分为颞上回、颞中回、颞下回3个部分，其中颞上回是初级和次级听觉皮层的所在地，为听觉信息处理加工的中枢，听觉皮层减低活性以应对在正常睡眠过程中外界的听觉刺激。Joo 等[9]的研究发现失眠患者的双侧颞叶灰质体积减少，这可能意味着听觉皮层对外部刺激处理的改变，导致患者在入睡和睡眠维持的过程中机体呈现出高觉醒的状态。同样，Sexton 等[12]在健康人中的研究发现，差的睡眠质量会导致颞叶皮层的萎缩。颞中回参与新近记忆的提取和长时记忆的巩固，张晓琪[34]发现失眠患者的颞中回体积的减少，然而关于失眠患者记忆能力的下降与颞中回的相关性还需要更深一步的探讨。此外，位于颞下沟和侧副裂间的梭状回(近颞叶)，参与面孔识别、认知信息等自我意识的加工，有研究发现梭状回体积的减小可能与失眠患者的自我意识异常存在相关性[34]，失眠患者常存在主观睡眠主诉和客观测量睡眠指标不一致的表现，这一现象可能与梭状回的异常改变相关。

失眠与松果体

松果体位于间脑脑前丘和丘脑之间，为一小形椭圆形腺体，因其形似“松果”，故名松果体。松果体受交感节后纤维的直接调控，将神经信息转换为激素分泌以此来发挥调节作用[35]。松果体分泌的一种胺类激素名为褪黑素，褪黑素能够影响和干预机体内多项神经生理活动，其中最主要的功能是参与睡眠过程的调节，是人体内调控睡眠-觉醒生理过程的重要物质之一[36]。褪黑素能够通过对神经递质及其受体的作用，参与体温调节、神经免疫应答和神经内分泌系统循环等多种途径对睡眠-觉醒进行间接调控[37]。亦可直接影响睡眠结构，发挥对睡眠-觉醒生理过程的直接调控作用[38]。Bumb 等[39]的研究发现，松果体分泌的褪黑素能够通过调节快速动眼时相改善睡眠状态，与健康对照相比，失眠患者显示出较小的松果体体积和快速眼动潜伏期，且松果体体积与睡眠质量分数呈负相关，当给予褪黑素治疗时，失眠患者显示出增长的快速眼动潜伏期和睡眠状态的改善。人体成年之后松果体会逐渐发生生理性的退化以适应进化的需求，现有研究提示失眠患者表现出松果体的过度退化，体现为过度减小的松果体体积和较少的褪黑激素分泌量。未来关于人体不同年龄阶段褪黑素生理含量的阈值研究值得被进一步探讨。

失眠与顶叶/楔前叶皮层

大脑顶叶主要由感觉和监控身体各部分对外界刺激反应的皮质构成，参与感知、理解等活动的处理，并在集中注意力的过程中发挥重要调控作用[40]，楔前叶位于头顶叶内侧部分，参与许多高水平的认知功能加工与调节。两者可能在入睡-睡眠过程中，内外环境信息的接收和转换有关。多项研究认为失眠患者对环境刺激的感知与健康人存在差异[10]。

Altena等[15]发现失眠患者出现楔前叶前、后部体积的减少，Sexton 等[12]的研究也得到了相似的结论，另外，还得出顶叶/楔前叶的萎缩程度与睡眠质量相关。楔前叶是默认网络的关键节点，在机体静息的状态下，默认网络会呈现出节律性的波动，使得机体减少关注甚至屏蔽对外界的刺激(如声音、气味等)。而失眠患者楔前叶/默认网络体积的减少，使其难以从外界信息中脱离出来，不足以进入入睡的状态，从而导致失眠。

失眠与白质纤维的相关性

在失眠疾病的影像学成像研究中，大脑异常除了包括各个脑区本身结构的异常改变外，也涵盖负责连接脑区间的白质纤维完整性的异常。Li 等[41]和Spiegelhalder等[42]采用弥散张量成像技术，发现失眠患者在内囊、放射冠、胼胝体等脑区的白质纤维显示出较差的完整性，且放射冠的异常改变与日间功能障碍相关；内囊后肢的异常改变与入睡困难、日间疲劳程度相关联；胼胝体的异常改变与睡眠维持、情绪状态相关，尤其与抑郁程度呈现显著的正相关。提示大脑结构之间的连接改变可能对影响睡眠及日间功能造成影响，但其是否存在特异性作用还需要进一步的研究。

结 语

近年来，国内外学者基于磁共振成像技术对失眠患者的大脑结构进行了大量研究，通过文献综述发现失眠病史不同的患者大脑形态学有不同区域的改变：在平均失眠病史7.6年的患者发现额叶、颞叶灰质体积的减少[9]；在平均失眠病史1、8.4和11年的患者发现海马体积的减少[23]；在平均失眠病史15.3年的患者发现松果体体积的减少[38]；在平均失眠病史1.6和12年的患者发现大脑白质纤维各向异性降低[42]。这些脑结构作为边缘-皮层系统的组成成分，与情绪-认知功能密切相关，从而提示失眠涉及到负性情绪相关的认知调控机制和对机体内环境(如体温等)与外环境(如声音、光线等)信息提取与加工的认知调控机制，这些调控机制的失调在睡眠-觉醒过程中表现出不良信息的过度处理，从而参与失眠的形成与维持。这种长期认知调控的改变与边缘-皮层系统结构异常的交互作用可能是失眠重要的病理机制。

综上，磁共振成像技术提供了一个安全、无创、可复制的方法揭示失眠的发病机制及其合并症(如认知功能异常改变、不良情感等)的交互关系。通过磁共振技术的应用，失眠患者脑结构改变的研究取得了一定进展，但评估失眠患者睡眠期、清醒安静状态期以及任务状态期大脑功能异常和功能与结构结合的研究仍需进一步的探索。基于磁共振成像在评估失眠患者大脑形态的优势，进一步开发神经影像学技术，动态监测失眠患者多时期的大脑结构、功能、物质和能量代谢的变化，对于发现睡眠的发病机制具有重要意义。