感音神经性聋患者听觉传导通路磁共振弥散张量成像观察研究进展

王梦琳 杜龙 王红 赖永静 夏巍 唐安洲

耳聋是耳科的一类常见疾病，严重影响着人们的日常工作和生活，据人口调查，每1 000名新生儿中就有1名先天性聋儿[1]；在我国有2 780万听力言语残疾患者[2]，占所有残疾的第一位。耳聋可分为传导性聋、感音神经性聋和混合性聋；由于病因、病程的不同，感音神经性聋治疗原则与方法也不尽相同；虽然有纯音测听、声导抗、听性脑干反应等一系列听力检测方法，但是却无法直观显示耳聋病变部位。计算机断层扫描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、内耳水成像等影像手段虽能反映一定内耳解剖结构，但无法完整显示整个神经传导通路形态，特别是大脑白质中细小纤维结构走向，为临床疾病的诊断带来一些局限性。磁共振弥散张量成像 (diffusion tensor imaging, DTI)及其纤维追踪技术的出现为感音神经性聋的探索开辟了一个新的领域，本文对DTI的基本原理及在感音神经性聋患者听觉传导通路的研究应用综述如下。

1 感音神经性聋及听觉传导通路概述

感音神经性聋(sensorineural hearing loss, SNHL)是指由于内耳毛细胞、血管纹、听神经或听觉传导通路受损，声音的感受与神经冲动传递障碍导致的听力减退或听力丧失，占所有耳聋的90%以上[3]。按解剖部位SNHL可分为感音性、神经性及中枢性聋；根据言语频率纯音平均听阈可分为轻度(26～40 dB HL)、中度(41～55 dB HL)、中重度(56～70 dB HL)、重度(71～90 dB HL)及极重度(>91 dB HL)聋。因致聋原因较多(遗传、药物、老年、噪声、自身免疫、肿瘤等)，其发病机制与病理改变复杂，临床治疗常选用药物、佩戴助听器、人工耳蜗植入、言语训练等方式改善听力。

相当一部分SNHL患者在排除外周听器的病变后，提示与听觉传导通路障碍有关。听觉传导通路由四级神经元组成[4]，第一级神经元起始于内耳螺旋神经节内的双极细胞，入脑止于耳蜗核(第二级神经元所在地)；耳蜗核发出的纤维一部分交叉到对侧上行，形成外侧丘系，一部分不交叉参加同侧外侧丘系，也有部分纤维在脑干某些中继核团(如上橄榄核等)换神经元后再加入同侧或对侧外侧丘系；这些外侧丘系纤维主要止于下丘(第三级神经元所在地)，由下丘发出的纤维经下丘臂止于内侧膝状体(第四级神经元所在地)，外侧丘系也有少数纤维不在下丘换元而直达内侧膝状体。由内侧膝状体所发出神经纤维组成的听辐射，经过内囊后肢的投射最终达到大脑皮层的听觉脑区颞横回，由于外侧丘系传递来自左、右两耳的听觉信息，所以一侧外侧丘系及其以上的听觉传导通路受损，不会引起明显的听觉障碍，但一侧螺旋器、耳蜗神经或耳蜗核受损，则可引起患侧听觉障碍。

2 DTI基本原理及常用参数的临床意义

传统意义上的MRI和CT虽然可以描述宏观神经系统解剖结构，但是却不能在微观水平准确评估神经功能与疾病演变情况。自1994 年，Basser[5]首次提出DTI的概念以来，DTI技术现已广泛应用于神经系统解剖和功能判断，其比常规MRI能更好的预测病情发展。DTI是一种通过组织内部水分子布朗运动，观察脑白质纤维束的微观结构，并利用多参数进行定量分析的成像方法[6]，是目前在活体上进行水分子弥散测量和成像的唯一方法，也是唯一能在体显示完整神经纤维走行的无创技术[7]，在脑白质病变研究中具有很大优势[8]。脑白质区域主要由神经纤维构成，轴突外的髓鞘与轴突内的细胞结构是水分子纵向扩散的关键条件，垂直于神经纤维长轴走行的水分子因受髓鞘的限制而不能横向扩散，平行于神经纤维长轴方向的纵向扩散仅受到轴突内的亚细胞结构(线粒体、内质网等)影响，因此，在正常神经纤维中，纵向扩散明显大于横向扩散，当神经纤维轴突因病理改变发生脱髓鞘时，可观察到横向扩散增加，以此来阐述病情变化[9～11]。

在均质的微观组织结构中，水分子向各个方向扩散的速度相同，称为各向同性，反之，在非均质的微观组织中，水分子向各个方向的扩散速度有差异，称为各向异性。在大脑组织中，由于髓鞘限制的原因，平行于脑白质纤维束走行的水分子扩散速度要快于垂直于神经纤维束方向的水分子。常用的DTI研究参数包括部分各向异性(fractional anisotropy, FA)，其值介于0～1，0代表水分子在各方向的扩散相同，1代表水分子只在一个方向上扩散；表观弥散系数 (apparent diffusion coefficient, ADC)，反映弥散敏感梯度方向上水分子的扩散量；平均弥散率(mean diffusivity, MD)，反映水分子在各个方向上的平均扩散能力，与扩散的方向无关，其值也介于0～1，MD值的变化通常表示显微结构完整性的缺失。一些显微结构的损伤，如：轴突或者髓鞘损伤，通常会减少水分子扩散过程中的障碍和限制，影响FA和MD值。本征向量(eigenvector, ε1、ε2、ε3)和本征值 (eigenvalue, λ1、λ2、λ3) 分别用来描述扩散的方向及大小；ε1、ε2、ε3为三个相互垂直的本征向量，决定局部参考纤维框架，其扩散大小可用λ1、λ2、λ3表示；在每一体素中，这些本征值以递减方式排序，λ1扩散率最高，λ2扩散率中等，λ3扩散率最低[12]。在各向异性中，平行束排列的组织中，最大本征值λ1代表水分子的纵向扩散(axial diffusivity, AD)系数λ‖，而λ2、λ3则代表横向扩散(radial diffusibity, RD)系数λ⊥。由此可见，对DTI参数的准确分析可以更好的揭示脑组织病理改变，并且能比传统MRI更好的预测病变的发展。

3 DTI在SNHL患者听觉传导通路研究中的应用

SNHL的病变位于耳蜗、听神经及其传导通路，多项研究[7, 8, 13～16]通过DTI成像技术发现，与正常人相比，重度以上SNHL患者的听觉传导通路会有不同程度改变，发病年龄、人工耳蜗植入手术等都对言语听力的恢复与大脑功能的整合产生不同影响，提示大脑在听觉功能整合过程中具有一定重构能力。

近年来，DTI在国内外诊治感音神经性聋方面得到重要应用。2004年，Chang[7]、Lee[13]等先后在10例、12例重度以上SNHL患者中发现下丘的FA平均值普遍低于正常人；之后，Lin等[15]在对37例SNHL患者的DTI检查中得到与Chang、Lee等同样的结论，还发现外侧丘系FA值也有降低，横向扩散系数(λ⊥)增加，即使是单侧重度SNHL患者，两侧也出现同样结果，考虑λ⊥的增加是导致FA降低的原因，双侧FA值下降提示外侧丘系、下丘部位沿神经纤维走向的纵向水分子扩散能力下降，神经纤维发生脱髓鞘病理改变。2008年，Huang等[17]在24例先天性SNHL患者中发现斜方体、上橄榄核、下丘、内侧膝状体、听辐射、颞横回多个部位FA值减小，提示SNHL的神经病变不仅发生在某些核团，整个听觉神经通路都可能发生结构和功能变化。随后，在对单侧重度SNHL患者的多组研究中也观察到双侧听神经[8]、外侧丘系[18, 19]、下丘[18]、颞上回[20]、胼胝体压部[20]的FA值降低，但在患者的自身双侧比较中却没有发现差异[8]，提示即使是单侧耳聋患者，听觉中枢长期缺乏声音刺激也会造成双侧听觉通路上神经纤维微观结构的改变。Wu[18]在单侧SNHL患者的DTI中虽然观察到MD值升高，但Lin[15]、Huang[17]等研究却未发现MD有任何改变，上述研究[15, 17, 18]中也未观察到λ‖的变化；可能是由于听觉通路神经纤维损伤对轴突内水分子平均扩散能力和纵向扩散影响不大，神经纤维束轴突的完整性正常，并没有发生轴突的缺失。

将DTI应用于不同年龄SNHL患者中发现，听觉皮层的损伤程度与年龄有相关性。2014年，Wu等[14]在92例先天性SNHL患者DTI中发现，<1岁的患者听辐射区FA值下降，1～14岁患者颞上回和听辐射区的FA值都下降，提示存在髓鞘发育延迟，也证明中枢神经听觉通路存在发育变化，至少部分与外周发育平行，中枢听觉系统的发展与年龄有关；Li等[20]也发现λ⊥与耳聋早期发病年龄有相关性，但并不表现在耳聋的整个时期；提示儿童时期听觉剥夺后的大脑仍然具有强大的可塑性。语前聋的青少年双侧颞上回、颞横回、颞极、胼胝体压部FA值减低，横向扩散(RD)增加，右侧颞上回的RD与手语使用时间成负相关[21]，这比之前在成年人研究[20, 22]中的病变范围广泛，说明青少年听觉通路白质纤维束整合能力比成年人更强[21]，早期的言语康复训练有助于听觉皮层功能恢复；Profant等[23]观察到大于65岁的老年性SNHL患者下丘和颞横回的横向扩散系数增加，由于老年人内在的神经退化和神经纤维的形态改变，使得大脑功能重构能力下降。

中枢神经系统的发育与年龄关系较大，早期对重度以上SNHL患者的及时干预是恢复听觉言语、大脑听觉重塑的关键。人工耳蜗植入手术是一种通过电刺激听神经补偿重度、极重度SNHL患者听力的方法，传统的听力学检测、CT、MRI、内耳水成像可以为人工耳蜗植入术前提供诊疗依据，但是无法了解听觉神经通路的微观结构和功能变化。在双侧感音神经性聋患者中，双耳听神经退化程度及其造成的毛细胞缺失程度是不同的，DTI可以反映双耳听神经状态，可用来评估哪侧耳行人工耳蜗植入术更有利；不仅如此，DTI还可发现传统MRI不能发现的听觉神经通路的微观结构变化，进一步了解功能代谢变化及纤维束三维空间关系的相关信息，以评估人工耳蜗植入术后的效果。

听觉重塑不仅发生在听觉皮层，也会发生于皮层下结构(丘脑、脑干等)。语言和听觉相关功能整合脑区是人工耳蜗植入手术前应考虑的一个重要因素，对于重度以上SNHL患儿，早期行人工耳蜗植入术可能防止髓鞘发育延迟，促进大脑听觉相关脑区重塑，有助于其听力的恢复。相关研究[14, 17, 24]表明，重度、极重度SNHL患者行人工耳蜗植入术后，听觉行为分级(CAP)评分高组在斜方体、上橄榄核、下丘、内侧膝状体、Broca区、颞横回、胼胝体膝部、听辐射部位FA值高于CAP评分低组；FA值与CAP评分高度正相关[14, 17, 24]；在SNHL患者组与正常组中未发现MD差异[17]。除此以外，也有研究[17]发现CAP评分与人工耳蜗植入年龄具有高度相关性，但未发现FA值与手术年龄有相关性。

4 DTI的局限性与未来发展

DTI从微观结构层面提供了大量脑白质纤维结构和功能的相关信息，因目前技术手段有限，DTI在成像过程中还存在一些不足：首先，虽然DTI是目前唯一一种无创在体显示神经纤维束走行的成像方法，但因图像处理软件、纤维跟踪算法的不同可能会得到不同结果；其次，在DTI取得的图像中，虽然可以观察到脑白质纤维束中水分子的活动，但是却无法区分轴突的方向性[25]；再者，由于DTI在测量时间内检查水分子运动范围约5～10 mm，所以任何大小的生理动作都可能干扰DTI检测结果的准确性，若扫描时间较长则会对抑制的生理活动产生不利影响[25]。除此以外，缺少能够产生足够磁场梯度脉冲的梯度线圈和高质量磁共振弥散图像的快速成像序列等技术问题，也在一定程度上妨碍了DTI在临床进一步发展。

迄今为止，虽然DTI还存在许多亟待解决的技术问题，但是自其应用以来，已在临床疾病诊疗过程中得到了巨大的突破，尤其是在脑白质纤维疾病中的应用，为评估神经纤维受损程度、神经外科术中导航等取得了开拓性进展。近年来，DTI与传统的MRI、血氧水平依赖的功能磁共振(BOLD fMRI)[26]、正电子发射断层扫描(PET)[27]、磁共振波谱(MRS)[28]、近红外光谱(NIRS)[29]等的联合应用一定程度上弥补了DTI的不足，为临床神经系统疾病机制的研究提供了更全面的功能影像学资料，随着磁共振设备的提高和成像技术的进一步发展，DTI 在临床上会有更加广阔的前景，指导人们更加深入的认识疾病，为临床疾病诊疗带来新的突破。

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