远隔缺血预处理对心肌缺血再灌注的研究现状

朱向平 刘邕波

[摘要] 远隔缺血预处理是一个较为新颖的概念，其主要是通过对器官或组织预先进行一段时间的缺血处理使其获得更长缺血时间的耐受能力，其为心肌缺血再灌注损伤的保护提供了一个崭新的方向。目前很多研究认为远隔的缺血处理不仅对心肌具有保护作用，且对全身其他组织器官也具有保护作用，并且部分临床随机对照实验也证实了远隔缺血处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用的确切性。该文即对远隔缺血处理的概念、对心肌缺血再灌注的保护作用的可能机制以及其应用过程中的优劣势作一简要综述。

[关键词] 远隔缺血预处理；心肌缺血再灌注；研究现状

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）10（c）-0193-03

[Abstract] Remote ischemic preconditioning is a relatively novel concept. It is mainly through the early ischemic treatment of organs or tissues to obtain tolerance to longer ischemic time. The protection of perfusion damage provides a new direction. At present， many studies believe that the remote ischemic treatment not only has a protective effect on the myocardium， but also has protective effects on other tissues and organs of the whole body， and some clinical randomized controlled trials have also confirmed the isolation of myocardial ischemia-reperfusion injury by remote ischemic treatment. The exactness of the protection. This article briefly describes the concept of remote ischemic treatment， the possible mechanism of protection against myocardial ischemia and reperfusion， and the advantages and disadvantages of its application.

[Key words] Remote ischemic preconditioning； Myocardial ischemia-reperfusion； Research status

心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）多发生于心肌血供中断及恢复期内，但其主要损伤过程发生于恢复期即再灌注期，尤其是发生心肌梗死后[1-2]。机体本身对缺血具有一定的保护性作用，当心肌缺血发生时即开始启动，因此可以通过预先短暂的缺血-再灌注处理激发组织器官对缺血的耐受，此即缺血预处理[3]。早在上个世纪末期学者们即提出缺血预处理是目前内源性心肌保护措施中作用最强大的处理模式，但何时采取缺血处理措施使其在临床应用中大受限制[4]。因此人们不断探求更为理想的缺血处理保护心肌的方法，由此产生了远隔缺血预处理（Remote ischemic preconditioning，RIPC），本文即对远隔缺血处理的概念、对心肌缺血再灌注的保护作用的可能机制以及其应用过程中的优劣势作一综述。

1 远隔缺血预处理

通过对远离心脏的器官及组织如肢体远端等进行数次短暂的缺血处理，以此激发机体对缺血再灌注损伤的保护机制的启动来达到对靶器官（通常为心脏和大脑）的保护，称为远隔缺血预处理。RIPC对远隔器官不产生任何影响，因此近年来备受广大临床工作者的推崇[5]。许多学者认为，许多靶器官如心脏、大脑、肾脏、小肠、肝脏、肺等在经过远隔缺血预处理后，均能获得对缺血再灌注损伤的耐受能力[6]。目前临床上对于心肌、脑组织、肺组织缺血再灌注损伤后获得耐受力的研究较多，李彩凤等人[7]发现，在行RIPC后成人心脏瓣膜置换术的患者心肌损伤的程度及术后心律失常的概率大大降低，Zhao等人[8]在行重度颈动脉粥样硬化性狭窄患者在行颈动脉支架置入术，采用RIPC的患者，脑细胞缺血再灌注损伤的程度及远期不良事件发生率大大降低。

2 RIPC对心肌缺血再灌注损伤保护作用的机制

远隔缺血预处理对心肌的保护作用主要与缺血后的血流改善有关，但其主要通过某些信号转导通路影响基因的表达而使血液中某些因子的含量发生改变而产生保护作用。

2.1 参与RIPC保护作用的可能信号通路

目前对于RIPC对心肌缺血再灌注损伤保护作用的可能信号通路主要有以下几个：①ATP敏感的线粒体钾通道（ATP sensitive mitochondrial potassium channels，KATP）：目前研究认为ATP敏感的钾通道很可能是缺血心肌保護机制的终末效应器，尤其是KATP此通道通过上游的PKC活化通路产生作用，在PKC活化转位到线粒体后，其诱导KATP大量开放从而抑制了线粒体膜上通透性转换孔的关闭，此孔关闭以后使胞浆内的Ca2+内流减少，从而减少了ATP的消耗，阻止ATP产生过程中附带的自由基物质的产生，减少细胞损伤以达到心肌保护作用[9]。2007年Schmidt等人[10]通过对猪采用远隔肢体缺血预处理后，再对这些模型加用格列本脲从而消除了RIPC的心肌保护作用，而格列本脲是一种非选择性钾离子通道组织剂，由此证实了KATP在RIPC保护机制中的重要作用。②核因子-K（Nuclear factor-K，NF-k）：NF-k主要是通过参与到细胞基因表达而产生作用的，现有的临床研究发现，RIPC对肝脏缺血后再灌注损伤的保护作用主要通过NF-k通路产生作用，尤其是在对肝脏细胞缺血后凋亡指数、促进凋亡基因的表达（Bax蛋白）的检测上，证实了RIPC在基因表达方面的调节作用，而这些凋亡蛋白的表达依赖于NF-k与细胞核的接触，另外还有研究指出NF-k在心肌缺血后的炎症介质方面的表达也有一定的作用[11]。③磷脂肌醇信号途径（PKC）：前已述PKC是KATP的上游信号通路，目前的学者大多认为PKC信号通路是RIPC过程中最为关键的一环[12]。在进行RIPC操作后，机体产生大量的触发因子（如腺苷、缓激肽、阿片类物质）而激活PKC通路，由此引起KATP的开放。张郁林等人[13]在肺的缺血再灌注损伤的研究中发现，采用PKC抑制剂以后，RIPC对肺的保护作用即大大减低甚至完全消失，此研究证实了PKC在RIPC心肌保护作用中的重要位置。

2.2 参与RIPC保护作用的可能体液物质

目前的研究认为，体液物质在RIPC中起着重要的作用，体液因素介导RIPC的可能作用机制为：经过短暂缺血处理刺激后，远隔器官或组织能加倍释放活性内源性物质，这些物质主要包括：去甲肾上腺素、腺苷、缓激肽、阿片样物质、降钙素基因相关蛋白和一些内生大麻样物质[14]，这些内源性物质通过血流达到心肌并激活心肌细胞内的保护作用，同时这些内源性物质也能通过触发远隔缺血预处理的器官或组织内的传入通道而使心肌产生保护作用。目前虽然知道这些物质在RIPC过程中的确切作用，但对于这些物质的具体机制的研究并不十分清楚。另一方面，目前认为除上述物质外，还有两大类物质参与RICP过程，主要为：①炎性因子及血浆蛋白：在RICP后，机体会产生炎性反应，有学者研究发现在连续几次的RICP操作以后，模型血液中性粒细胞的CD11b含量降低，而CD11b的主要作用是作为血液黏附分子使循环细胞黏附于血管内膜，因此使得血液粘滞性下降，此外还有研究者通过比较RICP患者操作前后血浆中的IL-6、8、10以及TNF-α发现，行RICP的患者其血浆内这些物质升高，炎性因子与血浆蛋白贯穿与整个机制之中，许多物质都再灌注损伤的发生机制中是细胞信号传导通路上的重要转录是通过调节炎性因子和血浆蛋白的表达而最终起作用的。②氧化应激因子：在此类物质中，起着重要作用的是活性氧化族类，尤其是自由基，目前广泛认为动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、高血压等心血管疾病与自由基密切相关，有研究证实在RICP期间，机体会产生少量的活性氧化物质以此来激活NF-k等信号通路。

2.3 RIPC保护机制中的神经传导通路的作用

经过RIPC后局部缓激肽、腺苷等物质增多，通过神经通路传导到心脏产生保护作用。丁延峰等人[15]通过研究发现，切断肾脏神经可消除肾脏缺血所触发的心肌保护作用，提示神经传导通路在RIPC保护心肌缺血再灌注损伤中的重要作用。在现有研究中，应用神经节阻滞剂六烃季铵可以消除RIPC的心肌保护作用，提示在局部产生的内源性物质，可通过神经传导通路而达到心肌产生作用。在另外的研究中，研究人员发现切断大鼠的下肢坐骨神经可使得下肢缺血处理而产生的心肌保护作用减弱甚至消失。这都提示我们神经传导通路在RIPC中的作用，甚至有学者认为远端缺血处理可导致全身交感神经的兴奋而起到保护性作用。

3 RIPC的临床应用价值

如前所述，RIPC的作用机制复杂、临床效果确切，目前采用止血带等对远端肢体压迫的远隔缺血预处理，其具有无创、操作简便等，在临床工作中有着广泛的应用前景。但是在心肌梗死发生后，治疗的首要目标是使闭塞的血管再通，而缺血预处理的作用需要一定时间才能触发，受于患者搬运、临床检查或其他治疗方法的限制，RIPC在临床上的应用大打折扣，目前RIPC在心肌保护上主要应用于部分心脏手术患者，如心脏瓣膜置换术等，但有学者提出了远隔缺血后处理（Remote ischemic postconditioning，RIPostC）可减轻心肌缺血再灌注损伤，但仍需进一步研究证实。另一方面，有研究证实远隔肢体缺血触发心肌保护的效果与缺血刺激的强度密切相关，刺激强度太低可能使得无法获得有效的心肌保护效果[16]，同时作为一种非药物治疗，RIPC机制复杂，其受到的影响因素也较多，因此RIPC目前尚只能作为一种辅助性治疗，多需要联合药物进行治疗，也使得其应用受到了一定限制。

总之，作为一种简便、无创的操作，RIPC在心肌保护的研究、应用中，具有十分广泛的前景。

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（收稿日期：2018-07-26）