脑出血危险因素的研究进展

葛小金 毛西京 黄园园 满玉红

(吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

全球范围内每年脑出血(ICH)人数占所有新发脑血管病的10%～15%，国内ICH发病率为60～80/(10万人·年)，患病率为112/10万人，高于其他国家〔1〕。国内ICH发病以老年人群相对较多，中青年发病率呈升高趋势，且疾病致死率高，仅次于心血管疾病〔2〕。高血压、脑血管畸形、颅内动脉瘤及血液病是公认的ICH病因，而高血压为最常见病因，同时一些危险因素与ICH的发病相关，但这些危险因素与ICH发病相关的机制尚未完全清楚。本文对ICH发病危险因素的研究进展进行综述。

1 偏头痛

偏头痛是以搏动性、中重度偏侧头痛为特点的反复发作性神经系统疾病，与心脑血管疾病、抑郁、睡眠障碍、癫痫等密切相关。有研究表明偏头痛可增加ICH风险，尤其是先兆偏头痛〔3〕。偏头痛发病有多种学说，目前较为认可的皮质扩散性抑制学说在其发病中起重要作用，皮质刺激后出现枕部电活动低落并向前缓慢扩散，异常去极化电活动导致脑血流改变，局部血管先充血而后血流持续减少，随后的血流再灌注则加重血管损伤；可激活三叉神经伤害性感受器，使P物质、降钙素基因相关肽、细胞因子等多种血管炎性介质释放增加，引起血管扩张、血浆蛋白渗出而损伤血管内皮、诱发出血；这些因子也可引起血小板及凝血功能障碍而导致脑出血〔4〕。家族性偏瘫型偏头痛为常染色体显性遗传病，常在偏头痛发作同时或之后出现肢体无力等，目前已知有CACNA1A、ATP1A2及SCN1A等相关致病基因，这些致病基因突变引起离子通道结构或功能异常，致使细胞外液K+浓度升高、兴奋性神经递质增加，使脑组织神经兴奋性增加，诱发皮质扩散性抑制而引起血管损伤〔5〕。

2 脑白质疏松

脑白质疏松为脑室周围白质损害，其主要病理改变为皮质下白质纤维疏松和胶质细胞增生，可见于血管性痴呆、阿尔茨海默病、一氧化碳中毒、糖尿病等。深部白质主要由穿支动脉供血，血管吻合较少，血流灌注减少时易发生缺血，白质损伤部位常存在缺血后级联反应，炎性细胞浸润、细胞因子及黏附分子释放，长期作用于血管壁、损伤血管内皮〔6〕。一项纳入11项研究6 912例受试者的Meta分析结果表明，急性缺血性脑卒中患者溶栓治疗后，脑白质疏松者颅内出血风险增加(OR=1.89,95%CI=1.51～2.37,P<0.001)，提示白质疏松与脑出血相关〔7〕。Sykora等〔8〕研究发现ICH患者中脑白质疏松与血肿体积、血肿及脑室扩大无相关性，而与发病90 d不良预后独立相关(调整OR= 1.4,95%CI=1.1～1.8,P=0.02)。Lucatelli等〔9〕研究发现颈动脉内-中膜厚度与白质疏松体积有关，已有研究表明动脉粥样硬化为脑血管病危险因素，动脉内膜增厚为其重要病理过程，表明脑白质疏松可能通过影响动脉硬化、损伤血管而引起出血。

3 血液透析

血液透析已成为急慢性肾衰竭肾脏替代重要治疗，长期血液透析可引起多种并发症如低血压、心律失常、感染、头痛等，ICH也是其重要并发症之一。慢性肾衰竭引起水钠潴留、血浆肾素活性增高，引起顽固性高血压；尿毒症毒素及炎症反应加重血管损伤，脂质代谢紊乱与高血压共同促进动脉粥样硬化，导致血管脆性增加，血压波动时即可诱发出血〔10〕。Naganuma等〔11〕对血液透析患者脑微出血进行研究，结果发现脑微出血为无脑卒中透析患者颅内出血的独立危险因素。维持性血液透析需要抗凝治疗，肝素等抗凝药物可引起机体凝血功能紊乱，同时肾性贫血可引起血小板减少、功能障碍而引起出血。

4 肠道菌群

近年来多项研究表明肠道菌群在肥胖、高血压、心脑血管疾病病理生理中起重要作用。动脉粥样硬化是ICH的重要病理机制，有症状的动脉粥样硬化患者肠道中柯林斯菌属增多，而健康对照者肠道中罗氏菌属和优杆菌属增多，这种动脉硬化患者与正常人群肠道菌群的差异提示肠道菌群的变化可能与动脉硬化有关〔12〕。肠道菌群可通过以下途径影响动脉粥样硬化进程〔13〕：(1)在感染、缺血及应激状态下肠道细菌可入血，激活机体免疫系统，使巨噬细胞释放的促炎细胞因子和趋化因子增加，导致易损斑块形成；(2)影响胆固醇和脂肪代谢，导致高脂血症；(3)食物中的胆碱在肠道菌群作用下代谢为三甲胺，其在肝脏氧化后形成氧化三甲胺，为导致粥样斑块形成的重要途径。Li等〔14〕发现，与健康对照组相比，高血压前期、高血压患者肠道菌群种类及数目减少，而普氏菌属和克雷伯氏菌属存在过度生长，提示肠道菌群可能参与高血压形成。Durgan等〔15〕研究表明肠道菌群紊乱可能通过诱发阻塞性睡眠呼吸暂停而诱发高血压，长期高血压作用可导致ICH。

5 基因突变

ICH并不是单基因疾病，而是由复杂的多基因共同作用所致。高脂血症是脑血管病危险因素，Jiang等〔16〕的前瞻性病例对照研究结果显示载脂蛋白(Apo)C 3238 GG基因型和G等位基因通过调节血清三酰甘油和极低密度脂蛋白水平而增加ICH风险。白细胞介素(IL)-10、转化生长因子(TGF)-β1及肿瘤坏死因子(TNF)为炎症因子，可通过血管和免疫细胞的炎症反应及细胞凋亡损伤血管，参与脑血管病的发生发展。Kumar等〔17,18〕对北印度人群ICH的研究表明，IL-10-1082 G/A 多态性、TGF-β1(G800A，T869C)基因多态性及其单体型与ICH风险增加显著相关。Park等〔19〕对韩国人群ICH基因多态性研究发现，TNF-857C/T基因多态性与男性ICH显著相关(OR=1.99,95%CI=1.24～3.19,P=0.004 3)。多种基因与ICH相关，其具体机制仍待进一步研究。

6 雌激素

ICH发病率女性低于男性，而女性绝经后ICH发病增加，可能与绝经后雌激素分泌减少导致的雌激素血管保护作用减弱有关〔20〕。动脉硬化、血管损伤为ICH发病的重要病理机制，雌激素可通过以下途径保护血管〔21〕。(1)保护内皮：雌激素可通过内皮细胞一氧化氮合酶产生一氧化氮，对内皮细胞功能起保护作用；也可通过调节紧密连接蛋白阻止单核细胞和氧化的低密度脂蛋白浸润血管壁，保护内皮完整性。(2)抗感染：雌激素可通过上调过氧化物酶体增殖活化受体表达，抑制核因子(NF)-κB依赖的炎症因子如细胞内黏附分子-1等发挥抗炎作用。(3)抗氧化：氧自由基可导致内皮细胞功能障碍、表型改变、平滑肌细胞凋亡及炎症细胞聚集，而雌激素可通过增加锰超氧化物歧化酶产物等减少氧自由基产物，达到抗氧化作用。雌激素是否通过其他途径保护血管尚需进一步研究。

7 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是一种含硫氨基酸，参与脑血管病发病。研究发现阿替普酶溶栓治疗后1 w，与对照组相比，高Hcy组在24 h后出现明显的症状性ICH(P<0.05)〔22〕。高水平Hcy与ICH密切相关，其作用机制可能为：(1)Hcy可通过自氧化、抑制谷胱甘肽过氧化物酶而产生大量氧自由基，引起血管内皮细胞损伤、脱落，导致内皮功能障碍；(2)高水平Hcy可使基质金属蛋白酶在内皮细胞和血管平滑肌细胞中过表达，导致动脉弹性结构破坏和微血管基膜组分如胶原Ⅳ、层黏连蛋白及纤连蛋白消失，从而使血管壁完整性受损、脑血管通透性增强；(3)Hcy水平升高可影响血小板功能、凝血因子活性，引起凝血-纤溶系统功能紊乱；(4)Hcy可通过氧化应激、死亡受体、线粒体等多种途径，诱导血管内皮凋亡；上述途径相互关联、相互影响，导致颅内出血〔23,24〕。

8 尿 酸

尿酸是核酸代谢产物，尿酸过多可对血管产生损伤作用，Ryu等〔25〕发现尿酸与缺血性脑卒中患者脑微出血有关，其相关性在合并高血压患者中更加显著。研究表明高尿酸血症是ICH危险因素，血尿酸可促进血管紧张素原表达，使血管平滑肌细胞增殖；同时诱发氧化应激反应，产生大量过氧化物质，损伤血管内皮；也可引起代谢紊乱，诱发LDL的氧化，刺激单核细胞产生多种炎症因子，促进动脉粥样硬化形成〔26～28〕。尿酸还可通过损伤血管内皮，使血管壁顺应性下降而引起高血压〔28〕。

9 胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cys)C

CysC是一种碱性低分子蛋白，在体液中广泛分布，以脑脊液中含量最高，其血清水平相对恒定，受感染、肿瘤、炎症、免疫疾病、性别及年龄等影响极小，可被用来预测周围动脉病变和动脉高血压风险〔29〕。动脉粥样硬化早期，受损血管壁平滑肌细胞可分泌多种蛋白酶，加速血管弹力层水解，CysC作为一种蛋白酶抑制剂，其表达减少则加速动脉硬化过程；动脉粥样硬化晚期，CysC表达过度上调，使蛋白酶及抗蛋白酶平衡紊乱，加重动脉硬化程度〔30〕。CysC可参与炎症反应，促进炎症因子及细胞因子的释放，加重血管损伤〔31〕。

目前ICH发病机制尚不十分明确，与偏头痛、脑白质疏松、血液透析、肠道菌群紊乱、基因突变、雌激素、Hcy、尿酸及CysC等有关。明确ICH的危险因素，阐明其病理生理机制，对出血性脑卒中预防、诊断和个体化治疗具有重要意义。

10 参考文献

1Li Y,Fang W,Tao L,etal.Efficacy and safety of intravenous nimodipine administration for treatment of hypertension in patients with intracerebral hemorrhage〔J〕.Neuropsychiatr Dis Treat,2015;11:1231-38.

2陈伟伟,隋 辉,马丽媛.中国心脑血管病流行现况及防治进展〔J〕.心脑血管病防治,2016;16(2):79-83.

3Ornello R,Pistoia F,Degan D,etal.Migraine and hemorrhagic stroke:data from general practice〔J〕.J Headache Pain,2015;16:8.

4Sacco S,Kurth T.Migraine and the risk for stroke and cardiovascular disease〔J〕.Curr Cardiol Rep,2014;16(9):524.

5Bøttger P,Glerup S,Gesslein B,etal.Glutamate-system defects behind psychiatric manifestations in a familial hemiplegic migrainetype 2 disease-mutation mouse model〔J〕.Sci Rep,2016;6:22047.

6苏增锋,张 颖.脑白质疏松的研究进展〔J〕.中华老年心脑血管病杂志,2013;15(6):664-6.

7Lin Q,Li Z,Wei R,etal.Increased risk of post-thrombolysis intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients with leukoaraiosis:a meta-analysis〔J〕.PLoS One,2016;11(4):e0153486.

8Sykora M,Herweh C,Steiner T.The Association between leukoaraiosis and poor outcome in intracerebral hemorrhage is not mediated by hematoma growth〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2017;26(16)：1328-33

9Lucatelli P,Raz E,Saba L,etal.Relationship between leukoaraiosis,carotid intima-media thickness and intima-media thicknessvariability:Preliminary results〔J〕.Eur Radiol,2016;26(12):4423-31.

10叶红英,黄 坚,袁坚列.维持性血液透析并发脑出血患者的危险因素及预后分析〔J〕.中国现代医生,2016;54(19):43-6.

11Naganuma T,Takemoto Y,Shoji T,etal.Cerebral microbleeds predict intracerebral hemorrhage in hemodialysis patients〔J〕.Stroke,2015;46(8):2107-12.

12Karlsson FH,Fäk F,Nookaew I,etal.Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome〔J〕.Nat Commun,2012;3:1245.

13Jonsson AL,Bäckhed F.Role of gut microbiota in atherosclerosis〔J〕.Nat Rev Cardiol,2017;14(2):79-87.

14Li J,Zhao F,Wang Y,etal.Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension〔J〕.Microbiome,2017;5(1):14.

15Durgan DJ,Ganesh BP,Cope JL,etal.Role of the gut microbiome in obstructive sleep apnea-induced hypertension〔J〕.Hypertension,2016;67(2):469-74.

16Jiang Y,Ma J,Li H,etal.Effect of apolipoprotein C3 genetic polymorphisms on serum lipid levels and the risk of intracerebral hemorrhage〔J〕.Lipids Health Dis,2015;14:48.

17Kumar P,Kumar A,Sagar R,etal.Association between interleukin-10-1082G/A gene polymorphism and risk of stroke in the North Indian population:a case-control study〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2016;25(2):461-8.

18Kumar P,Kumar A,Misra S,etal.Association of transforming growth factor-β1 gene C509T,G800A and T869C polymorphisms with intracerebral hemorrhage in North Indian Population:a case-control study〔J〕.Neurol Sci,2016;37(3):353-9.

19Park HJ,Kim SK,Park HK,etal.Association of promoter polymorphism-857C/T(rs1799724) in tumor necrosis factor gene with intracerebral hemorrhage in Korean males〔J〕.Neurol Res,2017;39(1):90-5.

20Gokhale S,Caplan LR,James ML,etal.Sex differences in incidence,pathophysiology,and outcome of primary intracerebral hemorrhage〔J〕.Stroke,2015;46(3):886-92.

21Maekawa H,Serrone JC,Tjahjadi Mt,etal.The role of estrogen on the pathology of cerebral aneurysms〔J〕.Exp Rev Neurother,2016;16(8):927-35.

22Yao ES,Tang Y,Xie MJ,etal.Elevated homocysteine level related to poor outcome after thrombolysis in acute ischemic stroke〔J〕.Med Sci Monit,2016;22:3268-73.

23Zhou F,Chen B,Chen C,etal.Elevated homocysteine levels contribute to larger hematoma volume in patients with intracerebral hemorrhage〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2015;24(4):784-8.

24陈荣平,吴涓涓,宋海锋,等.同型半胱氨酸、血糖水平与脑出血严重程度及预后的相关性研究〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2015;18(7):68-9.

25Ryu WS,Kim CK,Kim BJ,etal.Serum uric acid levels and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke〔J〕.PLoS One,2013;8(1):e55210.

26Corry DB,Eslami P,Yamamoto K,etal.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascularrenin-angiotensin system〔J〕.J Hypertens,2008;26(2):269-75.

27Baldwin W,McRae S,Marek G,etal.Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome〔J〕.Diabetes,2011;60(4):1258-69.

28Mancia G,Grassi G,Borghi C.Hyperuricemia,urate deposition and the association with hypertension〔J〕.Curr Med Res Opin,2015;31 Suppl:215-19.

29Joosten MM,Pai JK,Bertoia ML,etal.β2-microglobulin,cystatin C,and creatinine and risk of symptomatic peripheral artery disease〔J〕.J Am Heart Assoc,2014;3(4):801-3.

30Yang S,Cai J,Lu R,etal.Association between serum cystatin C level and total magnetic resonance imaging burden of cerebral small vessel disease in patients with acute lacunar stroke〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis,2017;26(1):186-91.

31Zhang J,Wu X,Gao p,etal.Correlations of serum cystatin C and glomerular filtration rate with vascular lesions and severity in acute coronary syndrome〔J〕.BMC Cardiovasc Disord,2017;17(1):47.