丁苯酞对脑梗死患者侧支循环作用的研究进展

王 威 赵维纳 杨印东 刘媛媛

(牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157000)

脑梗死具有发病率、致残率、病死率和复发率高的特点，是世界第二大死亡和残疾的原因〔1〕。丁苯酞(Butylphtalide，商品名为恩必普)化学名称为消旋正丁基苯酞，通过保护神经细胞、增加脑缺血区血流量、改善缺血脑组织微循环、改善全脑缺血后的能量代谢、抑制血栓和炎症的形成、保护线粒体细胞、抗氧化等多种药理作用改善患者的预后，其最为重要的作用为改善缺血脑组织微循环，增加梗死病灶区的侧支血流〔2〕。本文就丁苯酞对脑梗死患者侧支循环作用进行综述。

1 侧支循环的形成

侧支循环为脑缺血组织提供了脑动脉以外的含氧路径，当脑组织通过侧支循环得到有效的血液供应，脑梗死患者的预后将会得到明显改善。

侧支循环的形成受多种因素影响。Zhang等〔3,4〕发现脑梗死后软脑膜动脉和侧支血流的程度因遗传背景不同变异很大，表明这种变化与自然多态性有关，与相当比例的梗死体积变化有关，形成脑组织宽泛的应变能力。Wang等〔5〕通过动物实验发现小鼠大脑中动脉闭塞后形成的侧支循环是由位于7号染色体上的4个数量性状基因决定的。Lucitti等〔6〕发现软脑膜侧支循环的形成是在一个狭窄的时间窗内，需要血管表皮生长因子的刺激。Liebeskind等〔7〕研究发现不良的侧支循环与急性高血糖和高血压有关。Willis 环的侧支循环代偿可以在脑缺血时刻立即建立；而经眼动脉、软脑膜吻合支及脉络膜动脉等的代偿是缓慢建立的〔8〕。各脑动脉狭窄程度间侧支循环建立的情况不同，脑动脉狭窄程度越重，侧支循环开放的概率越大。吸烟不利于侧支循环的建立，收缩压升高则有利于侧支循环的建立〔9〕。这些研究结果表明侧支循环与遗传和内环境有关，侧支循环在人群中具有多态性。

2 侧支循环与脑梗死的关系

脑组织存在3个层次的侧支循环代偿途径，①初级侧支代偿动脉：Willis环的前交通动脉及后交通动脉；②次级侧支代偿动脉：眼动脉和软脑膜动脉；③第三级侧支代偿动脉：新生血管。在这些侧支循环中，Willis 环出现频度最高，包括通过前交通动脉从对侧代偿及通过后交通动脉从后循环代偿。3种侧支循环类型对于脑组织的保护作用程度也存在差异，其中单纯 Willis 环代偿最好，而出现软脑膜或脑外代偿时，脑梗死发生率最高〔7〕。更好的侧支循环与更好的临床结局相关〔2〕。研究表明血管密度高的脑卒中患者预后明显好于血管密度低的患者，新形成的侧支血管可改善缺血区周围的组织灌流，血管新生可促进脑缺血后的神经功能恢复〔10〕。有研究显示，缺血半暗带内存在有效的侧支血流灌注，而缺血核心区只有很少甚至没有侧支血流。因而增加或维持侧支血流也是缺血性脑卒中的一个治疗目标〔11〕。Kim等〔12〕对确定的6 h内急性大脑中动脉的患者应用血管造影进行侧支循环分级：1=没有侧支血流，2=有部分侧支血流到达梗死区域，3=很多侧支血流到达闭塞部位，结果显示血管造影上的侧支血流等级是区域性梗死的高度预测，脑梗死发生率随基线血管侧支血流分数增高而降低。侧支血流分数≤1表现出最好的灵敏度和特异度，这项研究表明侧支循环与脑梗死的体积及预后密切相关〔12〕。美国介入和神经放射治疗学会将软脑膜侧支血流分级如下：0级，无侧支到达缺血部位；1级，缺血性边界区域迟发性填充；2级，侧支循环血流快速到达缺血区域的边界；3级，缺血核心被血管末梢填充；4级，缺血区域通过侧支循环很快填充。Liebeskind等〔7〕应用这一评分标准发现侧支循环程度与再通率呈正相关。好的软脑膜侧支循环是成功的再通和缺血半暗带的独立预测指标。脑梗死后出血性转化似乎也与侧支循环有关。这可能是由于再灌注损伤造成的〔1〕。

3 丁苯酞对脑梗死病灶区侧支循环的作用

神经细胞在完全缺血、缺氧后的十几秒即出现电位变化，20～30 s后大脑皮质的生物电活动开始消失，30～90 s后小脑及延髓的生物电活动也消失。急性脑梗死病灶是由缺血中心区及其周围的缺血半暗带组成，如果能够在较短时间内快速恢复缺血半暗带的血流，则该区脑组织功能是可逆的，神经细胞可存活并且恢复功能。脑梗死早期治疗的最关键措施是促使血管再通，即恢复灌注的治疗。当前，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是缺血性脑卒中临床上血管再通治疗的代表药物，已经获得了良好的临床效果，但是，该药的使用有严格的时间窗限制，而且使用后可以增加出血风险。因此，仅有少部分患者可以接受 rt-PA 溶栓治疗〔13〕。在缺血发生的数分钟内脑细胞损伤机制主要是氧及能量的消耗；在数小时内的损伤主要是兴奋性氨基酸的释放；在数天时的损伤主要是炎症反应及细胞凋亡。这些生化反应介导了神经细胞的死亡,其过程称为缺血瀑布。脑梗死早期治疗的重要途径之一，就是阻止缺血瀑布的生化反应过程，从而阻断脑血管闭塞后,脑组织神经细胞的死亡。通过影响缺血瀑布的生化过程来阻断神经细胞的死亡成为缺血性脑卒中早期治疗的又一个重要途径,这种治疗方式称为神经保护治疗亡。常见的神经保护剂有钙离子拮抗剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酸释放抑制剂、γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂、自由基清除剂、细胞膜稳定剂等〔14〕。

最近的研究发现丁苯酞不但具有神经保护作用，而且能够显著改善脑梗死区域的侧支循环状态，是促进侧支循环的间接干预措施〔15〕。黄家星等〔16〕认为，丁苯酞能够最大程度地恢复脑梗死患者的功能可能与改善缺血组织的脑血流量有关。丁苯酞通过上调血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子(HIF)-1α的表达，增加脑微血管的数量，改善缺血区域的微循环及脑血流量，其发挥作用的机制在于保护血管内皮细胞氧化/亚硝化应激〔17〕。同时，丁苯酞亦可通过促进一氧化氮(NO)释放，增加脑微循环血流量〔18,19〕。王锦华等〔20〕将研究人群限制为大面积脑梗死患者，将患者分为治疗组及对照组，治疗组在脑梗死的基础治疗外加用丁苯酞软胶囊，治疗2 w后利于Alberta脑卒中项目早期CT评分对侧支循环状态进行评价，结果显示丁苯酞能够促进软脑膜侧支循环的形成，这一研究成果与刘佳琪等〔21〕研究结果相同。李霜梅等〔22〕将丁苯酞软胶囊和阿托伐他汀钙片结合治疗脑梗死患者，结果表明，相比对照组，治疗2 w、1个月及3个月后，丁苯酞软胶囊和阿托伐他汀钙片联合应用可显著升高脑缺血区的血流量。孔起良等〔23〕表明，丁苯酞能够改善患者的侧支循环状态，改善患者预后，与陈会生等〔24〕研究结果相同。张格娟等〔25〕利用磁共振ASL研究丁苯酞对颈内动脉系统急性脑梗死患者脑血流量的改善作用，将颈内动脉系统急性脑梗死患者分为对照组及观察组，观察组在脑梗死基础治疗的基础上加用丁苯酞静脉点滴治疗，治疗开始前及治疗14 d后进行磁共振ASL检查，应用参数脑血流量(CBF)评价丁苯酞对脑梗死患者脑血流量的变化，结果显示观察组治疗14 d后脑血流量较治疗前显著提高，治疗组脑血流量提高较对照组显著。

4 丁苯酞序贯疗法对脑梗死的治疗作用

Cui等〔26〕进行了一项针对丁苯酞序贯疗法对48 h内脑梗死患者治疗作用的研究，将48 h内脑梗死患者随机分为3组，第一组进行14 d的丁苯酞注射液静脉点滴治疗，然后继续口服丁苯酞软胶囊76 d；第二组进行14 d的丁苯酞注射液静脉点滴治疗，然后进行76 d的阿司匹林治疗；第三组进行14 d的奥扎格雷钠静脉点滴治疗，然后进行76 d的阿司匹林治疗。比较3组90 d时的Barthel指数及mRS评分，研究结果表明，丁苯酞90 d序贯疗法能够明显改善患者的预后，并且安全性高。一项针对急性脑梗死的多中心、随机、双盲双模拟、对照Ⅲ期临床治疗试验结果显示，丁苯酞静脉注射液和丁苯酞软胶囊序贯治疗对于急性颈内动脉系统病变所致的脑梗死患者具有肯定疗效〔27〕。特异性烯醇化酶、神经胶质线微酸性蛋白、S100B 蛋白表达的水平状态是衡量神经功能状态的重要参数指标，研究表明，脑梗死患者特异性烯醇化酶、神经胶质线微酸性蛋白、S100B 蛋白明显升高。李静〔28〕应用丁苯酞序贯疗法进行124例短暂性脑缺血患者的治疗，结果显示观察组治疗后特异性烯醇化酶、神经胶质线微酸性蛋白、S100B 蛋白明显低于对照组,对神经功能改善率进行比较，观察组明显高于对照组。