治疗2型糖尿病的基石

闾倩 石勇铨

二甲双胍是目前口服降糖药物中降糖疗效最强、应用最广泛的药物，也是研究证据最充分、卫生经济学效益最高的药物。

二甲双胍的“坎坷之路”

早在20世纪50年代，法国医生让·斯特恩发表报道，向世界宣称二甲双胍可以作为用来治疗糖尿病的药物。随之，双胍类药物苯乙双胍等也陆续上市。但正当双胍家族崭露头角之时，医生在临床应用中发现，苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症，即乳酸性酸中毒，因此，苯乙双胍很快被“踢”出了市场。二甲双胍作为双胍家族中的一员，虽然化学结构与苯乙双胍略有不同，并且乳酸中毒的发生概率要低很多，但深受牵连，一度在退市边缘挣扎。

这一状况直至1979年出现转折，英国医生哈罗德·西姆沃斯提出了糖尿病的不同分型，2型糖尿病是非胰岛素依赖型，以胰岛素抵抗为主，而二甲双胍在抑制胰岛素抵抗方面表现优异。同时随着循证医学时代的到来，以英国前瞻性糖尿病研究为开始，一个接一个的大型临床试验研究均发现，二甲双胍不但能降低血糖、不导致体重增加，还可以降低心血管疾病发生风险、提高总体生存率。2005年国际糖尿病联盟建议，将二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药物。自此，二甲双胍的命运彻底改变。

近些年来，各类糖尿病指南及专家共识指出，对于2 型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均应从确诊开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗方案中也应包括二甲双胍，进一步奠定了二甲雙胍在糖尿病治疗领域的王者地位。

适应证有哪些

目前认为，一旦确诊为糖尿病，除非存在使用禁忌或药物不耐受，都应该首先选择二甲双胍进行治疗。二甲双胍的适用人群不仅包括超重或肥胖的2型糖尿病患者，也适用于体重正常的2型糖尿病人群，疗效和不良反应均与患者的体重指数无关，临床中应避免“二甲双胍只适用于超重/肥胖患者”的误区，使尽可能多的患者受益。另外，著名的国外糖尿病预防研究发现，二甲双胍能够有效降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险。我国的糖尿病指南也推荐，对于糖尿病高危人群，如生活方式的干预效果不佳，可予以二甲双胍等药物干预。

禁忌证有哪些

1.中重度肾功能不全（肾小球滤过率eGFR <45毫升/分）。

2.缺氧性疾病。

3.严重感染和外伤、外科大手术、临床低血压等。

4.已知对盐酸二甲双胍过敏者。

5.急、慢性代谢性酸中毒。

6.酗酒者。

7.接受血管内注射碘化造影剂者（暂停）。

8.维生素B₁₂、叶酸缺乏未纠正者。

如何正确服用

二甲双胍起效最小剂量为500毫克/天，最佳有效剂量为2 000毫克/天，成人最大剂量为2 550毫克/天，疗效呈剂量依赖效应，所以在可耐受的情况下，应逐渐加量至最佳有效剂量（即2 000毫克/天），以使患者血糖达标并得到长期良好控制。

由于二甲双胍降血糖的作用方式与其他药物不同，因此，它可以与其他所有降糖药物联合应用，包括磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰岛素和最新上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）等，可以获得更加强大的降糖作用。尤其是使用胰岛素治疗的患者联合使用二甲双胍，可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加。

二甲双胍的服药时间主要取决于剂型。如果是肠溶片，胃肠道副作用比较小，可以在饭前、饭中或饭后服用;如果是非肠溶片，则尽量在饭后服用，以减少胃肠道不良反应，进餐对二甲双胍疗效的影响并不明显。

用药后注意事项

服用二甲双胍的患者如需做造影检查，如冠脉造影检查和治疗等，需要根据其肾脏情况决定是否停用。如果肾小球滤过率（eGFR）>60毫升/分，检查当天停用二甲双胍即可;如有中度肾功能不全（eGFR在45～60毫升/分之间），在注射碘化造影剂48小时前必须停止服用二甲双胍，在检查完成48小时后且复查肾功能，如无恶化的情况，则可以恢复服用。

曾经有报道，长期服用二甲双胍可能减少维生素B₁₂在胃肠道的吸收，导致身体维生素B₁₂的缺乏，使血红蛋白减少，甚至出现巨幼红细胞性贫血。但是该研究并未得到专家们的广泛认可，目前全球长期服用二甲双胍的患者达上亿，相关报道却甚少。因此，是否需要检查维生素B₁₂，需要根据医生的判断决定。

二甲双胍与地高辛、西咪替丁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄嘧啶等可能会影响肾功能的药物合用时，需要注意监测血糖。

不良反应有哪些

胃肠道不适 二甲双胍临床常见的不良反应有胃肠道不适，包括腹泻、恶心、呕吐、 胃胀、乏力、消化不良等，多表现在治疗早期（绝大多数发生于前10周）。一般建议患者从小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，减少胃肠道反应，随着治疗时间的延长，患者可以逐渐耐受或症状消失。若增加剂量之后发生了较严重的胃肠道反应，可先将二甲双胍剂量降至之前较低的剂量，待耐受后再尝试增加剂量。

乳酸性酸中毒 二甲双胍导致乳酸性酸中毒发生风险增加也是经常被提及的，但是发生率非常小，来自全球的资料分析，发生率大概与青霉素过敏的概率相似。以往认为，在严重肾功能不全的患者中发生乳酸性酸中毒的风险增加，但是近期的研究报道并不能证实。乳酸性酸中毒的症状包括恶心呕吐、头晕、虚弱、呼吸困难、肌肉疼痛等。如患者出现乳酸性酸中毒的严重症状或体征，应该立即就诊。

二甲双胍的优势

二甲双胍具有肯定的降糖疗效、良好的安全性和耐受性，对体重没有不利影响，并且价格较低廉，这些特点使得二甲双胍较其他传统降糖药物具有一定优势。另外，二甲双胍还有一些已证实的降糖外的额外收益，如心血管保护作用、改善血脂和脂肪肝（非酒精性）、肿瘤抑制作用和治疗多囊卵巢综合征等。

近年来部分研究表明，使用二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。这些抗癌作用的证据虽在基础研究及少数观察性研究得到证实，但尚需要通过大规模的临床研究进一步证实。

对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药。对于单纯肥胖者，在无糖尿病、无肥胖、没有胰岛素抵抗的人群中，二甲双胍的减重效果太弱且不确切，所以不建议使用，美国食品和药物管理局也未批准它作为减肥药使用。

二甲双胍新进展

近两年越来越多的研究关注于二甲双胍的降糖外作用。首先，二甲双胍可影响糖尿病患者血脂水平，进而增加胰岛素敏感性，改善胰岛B细胞的胰岛素分泌。其次，二甲双胍可以减重和改善非酒精性脂肪性肝病，并且可治疗多囊卵巢综合征相关的月经失调、改善月经状况、恢复排卵，治疗雄激素过多症状如多毛、痤疮等。另外还有些研究涉及到二甲双胍可有调节肠道菌群、抗感染、延长寿命以及延缓包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病等作用，但这些都还需要长期的临床观察及研究来进一步明确。

（石勇铨主任医师每周一下午、周四上午有专家门诊，每周二上午有特需门诊）