地佐辛治疗晚期卵巢癌患者癌性疼痛的临床观察

李蓁+张帆+卢玉兰+蔡红兵

[摘要] 目的 探討地佐辛、吗啡与芬太尼治疗晚期卵巢癌患者癌性疼痛的临床效果。 方法 选取2013 年6 月—2017 年5 月期间123 例晚期卵巢癌癌性疼痛患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为地佐辛组、吗啡组和芬太尼组，对比分析各组患者的镇痛效率、不良反应的发生率以及生活质量的改善效果。结果 各治疗组治疗前后自身对照，治疗后VAS 评分均低于治疗前，如：地佐辛组（3.07±0.43）分 vs （7.76±1.24）分；吗啡组（3.43±0.21）分 vs （7.52±2.01）分；芬太尼组（3.65±0.28）分 vs （7.46±1.84）分，差异有统计学意义（P<0.01）；在镇痛效率方面，地佐辛组为 88.37%，吗啡组为88.10%，芬太尼组为84.21%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。各组卵巢癌疼痛患者不良反应比较，发现地佐辛组恶心、便秘及眩晕发生率分别为23.3%（10/43），9.3%（4/43）及11.6%（5/43）低于吗啡及芬太尼组，差异有统计学意义（P<0.05）。由于地佐辛不良反应发生率低，其生活质量的改善（88.74±4.56）分，以及生理功能（93.13±4.19）分、情感职能（91.29±5.95）分、活力（89.37±4.74）分方面均高于吗啡及芬太尼组。结论 地佐辛与吗啡、芬太尼治疗晚期卵巢癌癌性疼痛都具备良好的镇痛作用，但从各组患者用药后的不良反应发生情况来看，地佐辛副作用更少，安全性更高，并且能够有效提高患者的生活质量，值得临床应用。

[关键词] 地佐辛；吗啡；芬太尼；晚期卵巢癌癌性疼痛；临床效果

[中图分类号] R979 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）10（b）-0120-05

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the clinical efficacy of dezocine， morphine and fentanyl in treatment of advanced ovarian cancer patients with pain. Methods 123 cases of advanced ovarian cancer patients from June 2013 to May 2017 were divided into the dezocine group， morphine group and fentanyl group at random. The analgesic effects， adverse reactions， living quality of three groups were compared. Results Compared with pre-treatment， the visual analogue score of each post-treatment group were significantly decreased， such as the dezocine group was（3.07±0.43）points vs （7.76±1.24）points， the morphine group wa（3.43±0.21）points vs （7.52±2.01）points and the fentanyl group was（3.65±0.28）points vs （7.46±1.84）points， and the difference was statistically significant（P<0.01）. The analgesic effective rate of dezocine group was 88.37%， the morphine group was 88.10% and the fentanyl group was 84.21%. There was no significant difference among the three groups （P>0.05）. After treatment， the complication incidence of nausea， constipation and vertigo in dezocine group were23.3%（10/43）， 9.3%（4/43） and 11.6%（5/43） respectively， obviously lower than the morphine group and the fentanyl group（P<0.05）. Due to the fewer adverse reactions， the improvement in quality of life in dezocine group was （88.74±4.56）points， physiological function was （93.13±4.19）points， emotional function was （91.29±5.95）points and vitality was （89.37±4.74）points， higher than those in morphine and fentanyl group. Conclusion The dezocine， morphine and fentanyl can significantly relieve cancer pain and improve the quality of life of advanced ovarian cancer patients， in terms of the fewer adverse events and higher safety， dezocine is worth application and dissemination.endprint

[Key words] Dezocine； Morphine； Fentanyl； Advanced ovarian cancer pain； Clinical efficacy

卵巢癌是一种严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，其发生率在妇科恶性肿瘤中居第3位，但病死率为首[1]。约70%以上的初诊患者为中晚期卵巢癌，且治疗效果有限，70%的患者在治疗后3年内复发[2]。目前认为卵巢恶性肿瘤是具有恶性生物学特性的慢性疾病，需要进行终身管理[3]。癌性疼痛是晚期卵巢癌患者的主要症状，严重影响患者的生活质量。因而，疼痛相关的姑息治疗的地位日趋重要。癌性疼痛是指由肿瘤直接或是间接引起疼痛，以及癌症治疗导致的疼痛，尤以肿瘤侵犯周围组织、实质性脏器及空腔性脏器或压迫神经，堵塞脉管系统；引起局部坏死、溃疡、炎症等引起的疼痛多见[4]。卵巢癌患者内脏痛的发生率高，主要是由肿瘤侵袭转移或局部压迫内脏而引起的定位不准确的深部隐痛、牵拉痛或是绞痛，但其机制尚不明确。治疗上虽以药物控制为主，然而临床实践中仍有较多卵巢癌患者的内脏癌痛难以得到有效控制或存在治疗不足。该研究通过比较2013 年6 月—2017 年5 月期间该科室用地佐辛、吗啡及芬太尼等阿片类药物对123例晚期卵巢癌患者癌痛治疗的效果及安全性，为临床上晚期卵巢癌姑息治疗选择镇痛药物提供依据，现报道如下。

1 資料与方法

1.1 一般资料

方便选取2013 年6 月—2017 年5 月在该院妇瘤科住院治疗的晚期卵巢癌症疼痛患者[视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分≥4 分]123 例。年龄28～86岁（59.32±8.21）岁，VAS 评分（6.84±1.41）分。采用随机数字表法分为地佐辛组、吗啡组以及芬太尼组。其中地佐辛组43例，年龄（58.56±6.48）岁，VAS评分（7.12±0.97）分；吗啡组42例，年龄（60.14±7.35）岁，VAS评分（6.79±1.03）分；及芬太尼组38例年龄（58.97±9.24）岁，VAS评分（6.89±1.56）分。各组患者例数、年龄及VAS 评分差异无 统计学意义（P>0.05）。

1.2 入选标准

纳入标准：①经组织病理学或细胞病理学确诊为卵巢恶性肿瘤，肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期；②VAS评分 ≥4分的中、重度以上疼痛；③癌痛均为内脏痛；④按三阶梯原则，经过第一、二阶梯治疗效果欠佳；⑤不适宜手术、化疗等治疗；⑥估计生存期超过3个月。排除标准：①合并有严重基础疾患或存在多器官功能衰竭；②精神异常或意识不清无法自主配合评估；③有药物滥用史；④因各种原因自行退出者。

1.3 干预措施

运用VAS 对患者进行疼痛程度评估，评分4～7 分为中度疼痛，≥7 分为重度疼痛。评估结果：地佐辛组中度疼痛者32例，重度疼痛者11 例；吗啡组中度疼痛者33 例，重度疼痛者9例；芬太尼组中度疼痛者30例，重度疼痛者8 例。地佐辛组患者给予地佐辛注射液（批号：13041423规格：1 mL：5 mg）每6～8 h 肌肉注射10 mg，最高剂量≤120 mg/d。吗啡组患者给予盐酸吗啡注射液（批号：121015 规格：1 mL：5 mg），每6～8 h 肌肉注射10 mg，最高剂量≤90 mg/d。芬太尼组患者给予静脉滴注0.1 mg枸橼酸芬太尼注射液（批号：1141006、1140704 规格：10 mL：0.5 mg），每6～8 h 注射药物1 次，最高剂量≤0.5 mg/d。如治疗3 d后疗效欠佳，则需改用其他治疗方案。

1.4 疗效评价标准

①镇痛效果评估：利用治疗前后VAS评分变化综合评估患者疼痛程度的改善情况。如治疗前后VAS下降<25%，提示治疗未缓解；如VAS下降25%～50%， 提示治疗轻度缓解；如VAS下降50%～75%， 提示治疗中度缓解；如VAS下降>75%， 提示治疗明显缓解。该研究将中度及明显缓解统计为有效疼痛缓解。②生活质量评估：生活质量采用健康调查问卷SF-36 量表（the MOS item short from health survey， SF-36）评价。SF-36 量表是一份身体健康情况（包括心理健康）的自测表工具，它全面从生理、心理、功能以及主观感受等方面评价健康相关的生命质量。③不良反应评估：阿片类药物常见的副作用如恶心、呕吐、眩晕、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。

1.5 统计方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料[n（%）]采用χ2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 镇痛效果

各治疗组治疗前后自身对照，治疗后VAS 评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）；而组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

地佐辛组镇痛明显缓解22 例，中度缓解16例，轻度缓解3例，总有效率88.37%（38/43）；吗啡组镇痛明显缓解20 例，中度缓解17 例，轻度缓解4 例，总有效率88.10%（37/42）；芬太尼组镇痛明显缓解17 例，中度缓解15 例，轻度缓解3 例，总有效率84.21%（32/38）；各组比较差异无统计学意义（P=0.828）。见表2。

2.2 不良反应

各组卵巢癌疼痛患者不良反应比较，发现地佐辛组恶心、便秘及眩晕发生率低于其他2组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 生活质量比较

利用健康调查问卷SF-36 量表评估患者的生活质量，结果显示地佐辛组患者在生理功能、情感职能、活力及生活质量方面的改善优于吗啡组及芬太尼组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表4。endprint

3 讨论

癌性疼痛是晚期癌症患者最常见的症状，严重影响患者的心理和生理健康，以及生活下去的信心。根据 WHO 的统计报告，全球每年约有 600 万的癌症新病例，每天约有 400 万患者被癌性疼痛折磨[5]。癌痛是恶性肿瘤在其发展过程中产生的疼痛，70%以上的患者在癌症进展期都会出现癌性疼痛，25%癌症患者带着剧烈疼痛离世。癌性疼痛多指肿瘤侵犯周围组织、实质性脏器及空腔性脏器或压迫神经，堵塞脉管系统；引起局部坏死、溃疡、炎症等引起的疼痛。

迄今为止，晚期卵巢癌治疗效果欠佳，大部分患者在3年内复发或持续进展，癌痛是晚期卵巢癌患者主诉之一。目前虽然临床上按照WHO 三阶梯止痛原则进行癌痛规范化治疗[6]，但由于晚期卵巢癌主要以内脏痛为主，且疼痛机制尚未阐明，对常规药物反应性差，导致仍有一半以上癌痛患者接受治疗后仍然剧痛，临床上仍有必要寻求其他治疗方法来减轻或控制癌性疼痛。因此，临床上观察不同镇痛药物的疗效及安全性，对治疗晚期卵巢癌疼痛有积极临床价值。

阿片类止疼药是治疗癌性疼痛的常用药物，主要包括吗啡、芬太尼、哌替啶（杜冷丁）等。吗啡是WHO 强烈推荐的用来治疗癌痛的第三阶梯用药，属于阿片受体激动剂，主要为中枢镇痛，镇痛作用可持续12 h左右，但不良反应较多，可一定程度上抑制呼吸功能，也可引发恶心、呕吐等不良反应，导致镇痛效果不充分，出现药物成瘾性或依赖性[7]。芬太尼同样作用于μ 受體，镇痛效力约为吗啡的100 倍，并具有成瘾性低、对呼吸循环影响小的优点，但其作用时效短（15～30 min）[8]。地佐辛是一种新型的强效阿片类镇痛药物，最新研究显示其镇痛活性是通过激动脊髓μ-阿片受体（MOR）和抑制去甲肾上腺素重摄取 （NRI）发挥作用， 镇痛效果跟吗啡相当，其成瘾性或依赖性低，对呼吸系统、心血管等无明显副作用[9]。

临床上地佐辛多用于术后镇痛[10]，目前亦逐渐用于癌性镇痛[11]，但在缓解内脏痛方面的功效及不良反应尚需进一步阐明。该研究将地佐辛、吗啡及芬太尼分别用于治疗中-重度卵巢癌内脏痛，通过比较3者的疗效及不良反应，来评估地佐辛在癌性镇痛中的作用及临床价值。

该实验结果显示各组治疗前后镇痛效果明显，治疗后VAS 评分均低于治疗前，如：地佐辛组（3.07±0.43）分 vs （7.76±1.24）分； 吗啡组（3.43±0.21）分 vs （7.52±2.01）分； 芬太尼组 （3.65±0.28）分 vs （7.46±1.84）分。各治疗组总有效率分别为地佐辛组88.37%（38/43）；吗啡组88.10%（37/42）；芬太尼组84.21%（32/38），但各药物组之间疗效差异无统计学意义（P>0.05）。提示就治疗效果而言，3种药物均可在临床上有效镇痛， 与文献报道一致， 例如近期研究显示对于中/重度癌痛患者，吗啡皮下注射止痛效果迅速，首次疼痛缓解时间（34.73±9.23）min[12]， 32例患者中使用芬太尼透皮贴剂镇痛总有效率87.50%[13]，36例患者使用地佐辛完全缓解率为30.56%，总有效率为94.44%[14]。该结果显示3种药物疗效无明显差异，但亦有研究以80例肿瘤患者为对象，结果显示地佐辛疼痛缓解度优于吗啡组（Mann-whitney U=544.5 Z=-2.254 P=0.024）[15]，这可能与给药方式途径、剂量以及病情有关。

在临床上镇痛药物的选取，除疗效外，还与药物的不良反应密切相关。阿片类药物的不良反应主要包括兴奋呕吐化学感受器而引起的恶心和呕吐；嗜睡等过度镇静；引起膀胱括约肌痉挛导致的尿潴留；阿片类止痛药过量和中毒引起的呼吸抑制；长时间大剂量治疗导致药物的耐受和依赖；依据抑制胃肠道的蠕动，减少胆汁、胰腺的分泌诱导的便秘等症状[16]。大部分的与中枢神经系统相关的不良反应，如恶心、呕吐、嗜睡等与剂量相关，且可逐渐耐受。然而，作为阿片类镇痛药最常见的不良反应的便秘症状，是由阿片与胃肠道内μ 受体结合，抑制胃肠动力及肠液分泌，结肠传输减慢及排便反射抑制所致，临床上称之为阿片类药物相关性便秘（opiod-induced constipation，OIC）[17]，其发生与剂量反应关系微弱，并且不会随服药时间的延长而改善，是限制增加阿片类药物剂量、患者不容易接受和影响患者质量的主要因素。该研究显示，地佐辛组便秘、恶心及眩晕等不良反应发生率为9.3%（4/43），23.3%（10/43）及11.6%（5/43）明显轻于吗啡组及芬太尼组（P<0.05）。其原因可能在于吗啡、芬太尼等药物在胃肠道的分布比例较高，如吗啡在中枢与胃肠道系统的药物分布比例是1∶3.4，芬太尼是1∶1.1[18]。晚期卵巢癌患者通常存在盆腹腔脏器的广泛种植转移，位于肠系膜及肠浆膜面的转移瘤，导致肠道蠕动功能紊乱，患者常自觉腹胀、便秘等不适。在此基础上给予吗啡或芬太尼镇痛，将明显加重便秘、恶心等症状。而地佐辛有部分拮抗μ 受体的作用，因此便秘、恶心症状较吗啡及芬太尼组轻微。

长期便秘会使患者感觉肛门坠胀难忍，腹胀，焦虑，从而减少或丧失对治疗的信心。研究显示病态行为、感情障碍和胃肠传输时间有关，与正常人相比，便秘患者伴有多种精神心理异常发生率显著增加[19-20]。在该研究所选取的3种药物中地佐辛由于可以拮抗μ受体，便秘、恶心等不良反应的发生率低。因而生活质量评估中在生理功能、情感职能、活力等方面地佐辛组明显优于其他2组。同时该研究未发现3组药物在呼吸抑制方面的差异，可能与药物浓度及给药次数相关，在无药物过量的情况下，呼吸抑制的表现不明显。

综上所述，针对晚期卵巢癌中重度癌症疼痛，地佐辛的镇痛疗效确切，不良反应如恶心、便秘及眩晕等明显轻微，有利于改善患者的生命质量，值得临床推广使用。

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（收稿日期：2017-07-11）endprint