黄柏骨伤散外用治疗膝关节炎气滞血瘀型的临床研究

曲震+++++++庞瑞明+++++++陈晓青+++++++陈凤珍+++++++曾伟坤+++++++林晓辉

[摘要]目的 探讨黄柏骨伤散外用治疗膝关节骨性关节炎的有效性和安全性，丰富中医膝关节炎外治法的理论。方法 将深圳市宝安中医院（集团）骨伤科一区2016年7月～2017年8月门诊及住院的100例膝骨性关节炎患者随机分为治疗组（n=50）和对照组（n=50）。治疗组给予醋氯芬酸分散片口服+黄柏骨伤散外用，对照组给予醋氯芬酸分散片口服。比较两组患者的有效性指标（血清肿瘤坏死因子-α、血清白细胞介素-1、临床疼痛症状积分及膝关节功能的WOMAC骨关节炎指数评分）、安全性指标（局部皮肤刺激性反应评分）。结果 治疗后，治疗组患者的血清肿瘤坏死因子α、血清白细胞介素-1、临床疼痛症状积分及膝关节功能的WOMAC骨关节炎指数评分、局部皮肤刺激性反应评分均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 黄柏骨伤散外用治疗膝关节骨性关节炎具有较高的有效性以及安全性，有利于患者的治疗和康复。

[关键词]黄柏骨伤散外用；膝关节骨性关节炎；有效性；安全性

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）12（c）-0117-03

[Abstract]Objective To explore the efficacy and safety of Huangbai Gushang Powder as an external application in the treatment of knee osteoarthritis （KOA），and enrich the theory of external treatment for KOA using traditional Chinese medicine.Methods From July 2016 to August 2017，100 outpatients and inpatients with KOA treated in Shenzhen Baoan Hospital （Group） of Traditional Chinese Medicine were divided into the treatment group （n=50） and control group （n=50）.In the treatment group，oral administration of Aceclofenac Dispersible Tablets combined with external application of Huangbai Gushang Powder was provided，while in the control group，only oral administration of Aceclofenac Dispersible Tablets were used.The effectiveness indexes （serum tumor necrosis factor-alpha，serum interleukin-1，clinical pain score，WOMAC score of knee joint function） and the safety indexes （score of local skin stimulating response score） were compared in patients between the two groups.Results After treatment，the serum tumor necrosis factor-alpha，serum interleukin-1，clinical pain score，WOMAC score of knee joint function，and the score of local skin stimulating response in the treatment group were all superior to those in the control group，and there was a statistical difference （P<0.05）.Conclusion External application of Huangbai Gushang Powder in the treatment of KOA has a higher effectiveness and safey，and it is beneficial to treatment and rehabilitation of patients.

[Key words]External application of Huangbai Gushang Powder；Knee osteoarthritis；Effectiveness；Safety

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年多发疾病，随着人口寿命的延长及老龄社会的到来，KOA正困扰着越来越多的人群。该病的高发病率和高致残率给患者带来了巨大的肉体痛苦和长期的精神折磨，其治疗的长期性又给许多家庭带来了沉重的经济负担，这一状况引起了社會各界的广泛关注[1]。KOA是一种病程较长、病情较复杂的疾病，其病因还没有明确的论断。中医认为瘀血是致病因素之一[2]，因此，选取一种较有效的化瘀药物，可以有效缓解患者的临床症状。本研究分析黄柏骨伤散外用治疗KOA的有效性和安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

随机选取我院深圳市宝安中医院（集团）骨伤科一区2016年7月～2017年8月门诊及住院的KOA患者，符合纳入标准而无排除标准任一项的病例共100例。采用随机数字表法，将入选的KOA患者随机分为治疗组和对照组，每组50例。两组的年龄、身体状况、年龄、病程差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究已经相关医学伦理委员会批准。endprint

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①符合中医诊断标准，参照中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准·骨痹》[3]和《中药新药临床研究指导原则》[4]的有关内容制定气滞血瘀证辩证标准；②符合西医诊断标准参照美国风湿病学会1995年修订的膝关节骨关节炎诊断分类标准[5]；③年龄为40～70岁。

1.2.2排除标准 ①不符合诊断标准中的一项或者多项；②具有手术指征，且要求手术治疗者；③合并其他关节炎病变者；④己接受其他有关治疗，可能影响本研究的效应指标观测者；⑤有心脑血管系统、肝、肾、造血系统、内分泌系统严重疾病及癌症患者；⑥依从性差的患者；⑦近2周内未采用相关治疗方法者。

1.3治疗方法

治疗组给予醋氯芬酸分散片（濮阳市仲亿药业有限公司，国药准字H20050253）口服+黄柏骨伤散外用，对照组给予醋氯芬酸分散片口服，各组药物的用法用量如下。①黄柏骨伤散：黄柏骨伤散的主要成分为侧柏叶、大黄、黄柏、透骨草等，由深圳市宝安中医院（集团）药剂科统一制备提供，用法：用水将黄柏骨伤散调成糊状，贴敷于患处，每天1次，每贴4～6 h；②醋氯芬酸分散片：濮阳市仲亿药业有限公司，规格：0.1 g，每次1片（0.1g），早晚各1次。

两组患者均就相关药物连续治疗14 d，治疗期间，患者均需避免负重，适当休息。

1.4观察指标

①治疗结束后收集患者的姓名、性别、年龄、病程等资料，由另一组研究人员进行疗效评价。②针对所有患者进行安全性观测，主要观测内容为观察局部和全身性可能发生的不良反应，血、尿、大便常规、心电图和肝、肾功能，治疗前、治疗后各检查1次。门诊病例定期检查，严格控制可变因素，若出现局部不良反应，立即予相应处理或停止用药，并予记录。③细胞因子检测，血清肿瘤坏死因子-α检测：将两组患者的血清标本先用双蒸蒸馏水作1∶100稀释，然后用标准稀释液再做1∶21稀释，将标准液、质控液、稀释后的样本分别加入96孔反应板中，室温孵育1 h。用0.5 mol/L PBS液冲洗3次后，加入生物标记抗体，室温孵育1 h，再次用PBS冲洗3次，加入过氧化酶，室温孵育30 min，再次冲洗2次，加入TMB，室温下静置10 min，加入终止液，在450 nm下测OD值。④血清IL-1水平检测：采用双抗体夹心法标记出血清标本中的IL-1，用纯化的人IL-1抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入IL-1，再与HRP标记的抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB显色。TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的IL-1成正相关。用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度（OD值），通过标准曲线计算样品中的IL-1浓度。⑤临床疼痛症状积分及膝关节功能的WOMAC骨关节炎指数评分、局部皮肤刺激性反应评分。

以血清肿瘤坏死因子-α、IL-1的改善程度，临床疼痛症状积分及膝关节功能的WOMAC骨关节炎指数评分评价治疗的有效性，以局部皮肤刺激性反应评分评价治疗的安全性。

1.5评价标准

①膝关节疼痛程度分级标准如下。0级：无疼痛，按压也无疼痛，肤体活动亦无疼痛（记0分）；1级：轻度疼痛，疼痛可以忍受，睡眠、正常生活未受到影响（记1～4分）；2级：中度疼痛，负重活动疼痛加重，偶尔影响睡眠（记5～7分）；3级：重度疼痛，经常疼痛，剧烈，减重活动疼痛亦有加重，影响正常生活、睡眠或被动体位（记8～10分）[6]。②膝关节功能的W0MAC骨关节炎指数评估，重度者>48分，中度者为21～48分，轻度者<21分。WOMAC分数值越高，代表症状越严重[7]。③皮肤刺激性标准：平均分值0～0.49分为无刺激性，0.5～2.99分为轻度刺激性，3.0～5.99分为中度刺激性[8]。

1.6统计学方法

数据采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者有效性指标的比较

治疗后，治疗组患者的血清肿瘤坏死因子-α、血清IL-1水平、临床疼痛症状积分及膝关节功能的WOMAC骨关节炎指数评分均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者安全性指标的比较

实验组患者的局部皮肤刺激性反应评分为（1.57±0.37）分，低于对照组的（3.69±0.64）分，差异有统计学意义（t=13.67，P=0.02）。

3讨论

KOA由于病程较长，其病因尚不明确。一般认为与年龄、生物力学平衡改变、肥胖、遗传、外伤骨内压增高、免疫因素、饮食、酶、职业等因素有关，有学者提出了细胞因子学说等[9]。但是，中医认为肝主筋、肾主骨，人至中年后，肝肾渐亏，筋骨失养，不荣则痛；长期劳损、跌仆扭伤、筋骨受伤、血瘀气滞，加之风寒湿邪乘虚侵袭留驻关节、痹阻经络、血行不畅3种因素为本病发生、发展的主要原因[10]。其发病特点是“本虚标实”的基本病机[11]，因此，瘀血阻滞经络是骨性关节的重要发病因素，立法当以活血化瘀、疏通经络为原则，方能有效缓解KOA的临床症状。活血化瘀已成为治疗该病的基本大法之一，在祖国医学的传统治疗及现代研究中具有重要作用。活血化瘀药物是通过疏通血脉、祛除瘀滞以达到治疗目的[12]。其作用主要是扩张血管，改善组织缺氧状态及局部、全身的血液循环，增加局部血流量，降低毛细血管的通透性，促进渗出物、机化物的吸收和病变的修复[13]。中医学对KOA的临床治疗除内服中药外，尤以外敷中药为治疗特色。根据“外治之理，即内治之理，外治之药，亦即内治之药，所异者，法耳”[14]，所以“用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入腠埋，通经贯络或提而出之，攻而攻之，較之服药尤有力，此至妙之法也”。该治疗方法属中医经皮给药，可以让药物直接透入皮肤、直达病所，形成巨大药物分子堆聚集于患处，提高局部的药物浓度，促进局部血液循环、改善组织营养、缓解肌肉痉挛、减轻增生骨质对神经根和周围血管的压迫；同时通过中药刺激的经络起到调整阴阳温经散寒、舒筋活血、祛风化湿止痛的作用[15]。目前，各种中药外用已在KOA治疗领域得到广泛的运用并取得了满意的临床疗效。以侧柏叶、大黄、黄柏、透骨草等为主要成分的黄柏骨伤散是深圳市宝安中医院（集团）在多年的临床实践中逐步总结制作的贴敷制剂，已用于急性软组织损伤并取得了满意效果。本研究结果显示，治疗后，治疗组患者的血清肿瘤坏死因子-α、血清IL-1、临床疼痛症状积分及膝关节功能的WOMAC骨关节炎指数评分、局部皮肤刺激性反应评分均优于对照组，患者的临床效果非常好。endprint

综上所述，KOA患者采用黄柏骨伤散外敷治疗非常具有中医特色，且临床效果显著，副作用小，使用方便且价格低廉，这可为发挥、继承中药治疗KOA的优势作用提供有意义的探索，同时也为具有自主知识产权的治疗KOA新药开发及临床推广使用建立必要的理论支持。

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