桂枝汤化学成分、药理作用机制与临床应用研究进展

袁海建+李卫+金建明+陈靖靖+姜俊+王卉+贾晓斌+封亮

[摘要] 桂枝汤是临床常用的中药复方之一，具有解肌发表、调和营卫的功效；传统用于治疗发热头痛、汗出恶风等外感风寒表虚症。现代研究发现，桂枝汤的化学成分主要包括苯丙烯类、单萜类、有机酸类、黄酮类及三萜皂苷类等。相关药理学实驗研究表明，桂枝汤对实验动物的汗腺分泌、体温、免疫功能、胃肠蠕动及血压有双向调节作用，还可发挥抗炎、抗菌、抗病毒、抗过敏、镇痛、降血糖及保护心血管等药理作用。临床上多进行加减化裁，用以治疗内、外、妇、儿等科的诸多疾病，其治疗范围涉及循环、免疫、泌尿、生殖、内分泌、消化、神经等多个系统。该文主要从化学成分、药理作用机制与临床应用三方面综述桂枝汤的最新研究进展，为桂枝汤的进一步研究与开发利用提供参考。

[关键词] 桂枝汤； 化学成分； 药理作用机制； 临床应用

[Abstract] Guizhi Decoction was one of the most commonly used traditional Chinese Medicine which possesses the effects of "jie-ji-fa-biao， regulating Ying and Wei". It was mainly used to treat mind-cold due to exogenous evils such as fever， headache， sweating， hate the wind， et al. Modern studies indicated that the chemical constituents of Guizhi decoction mainly include phenylpropanoid， monoterpenes， organic acids， flavonoids， triterpenoid saponins and so on. Pharmacological experimental studies had shown that Guizhi decoction could play a big role in dual-directional regulation on sweat gland， body temperature， immune function， gastrointestinal peristalsis， and blood pressure， and could also play the role of anti-inflammatory， antibacterial， antiviral， anti-allergic， analgesic， hypoglycemic， and cardiovascular protection. Many diseases such as internal， external， gynecological and pediatric diseases were treated in the clinical by using Guizhi decoction and its analogous formulae involving circulatory， immune， urinary， reproductive， endocrine， digestive， nervous and other systems. This article reviews the latest research progress of Guizhi decoction from three aspects： chemical constituents， pharmacological mechanism and clinical application. It will provide reference for further research and development of Guizhi decoction.

[Key words] Guizhi decoction； chemical constituents； pharmacological mechanism； clinical application

桂枝汤（Guizhi decoction）始载于《伤寒杂病论》，被后世医家称为“群方之魁”。此方由桂枝、甘草等5味药材组成，其中桂枝为君药、白芍为臣药、生姜大枣同用为佐药、甘草兼具佐药与使药的作用。复方中各药味组合有法、配伍严谨，共达解肌发表、调和营卫之功[1]。历代医家运用桂枝汤一般都进行加减化裁，以治疗发热头痛等外感风寒表虚症。现代药理研究证实桂枝汤对汗腺分泌、体温、免疫功能、胃肠蠕动及血压有双向调节作用，还具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗过敏、镇痛、降血糖、保护心血管等作用。现在临床上桂枝汤被广泛用于治疗内、外、妇、儿等科的诸多疾病，治疗范围涵盖循环、免疫、泌尿、生殖、内分泌、消化、神经等多个系统[2]。

近年来，已有诸多学者对桂枝汤相关化学成分、药理作用机制及临床应用进行了深入研究，并取得相应的进展。本文在较系统整理国内外相关文献、资料的基础上综述了桂枝汤化学成分、药理作用机制及临床应用的进展情况，旨在为推进桂枝汤的深入研究与临床合理应用，奠定基础并提供相关文献数据支撑。

1 桂枝汤化学成分研究

有效成分是中药复方发挥药理药效的“里”，明确桂枝汤化学成分对有效成分的发现及复方药理作用机制的研究有重要意义。目前有关桂枝汤化学成分的研究多集中在桂皮酸、芍药苷等成分的含量测定上[3-5]，而其他方面研究则相对较少。本文拟从桂枝汤组方药材和全方两方面进行综述，总结归纳桂枝汤中的相关化学成分。

1.1 单味药材化学成分

1.1.1 桂枝 桂枝是樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl.的干燥嫩枝，主要含挥发油类、有机酸类成分[6]。挥发油类成分包括桂皮醛（cinnamaldehyde）、桂皮醇（cinnamic alcohol）、甲氧基桂皮醛（methoxycinnamaldehyde）、苯甲醛（benzenepropanal）、3-羟基苯甲醛（3-hydroxy-ben-zaldehyde）、苯丙醛（phenylpropyl aldehyde）、桉叶素-对伞花烃（1，8-cineole-β-cymene）、原儿茶醛（protocatechuic aldehyde）、α-胡椒烯（α-copane）等[7-9]；另外，还有莰烯（camphene）、α-蒎烯（α-pinene）、β-蒎烯（β-pinene）、α-荜澄茄油烯、依兰烯等倍半萜烯类组分及2-甲氧基-4-（2-丙烯基）-酚、1，2-苯二羧酸-双（2-甲氧基乙基）酯等组分[8]。有机酸类成分以桂皮酸（cinnamic acid）为主，另含少量的2-甲氧基桂皮酸（2-methoxycinnamic acid）、反式-邻羟基桂皮酸[（E）-O-hydroxycinnamic acid]、4-羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoic acid）、原儿茶酸（protocatechuic acid）、苯甲酸（benzoic acid）、对羟基苯甲酸（p-hydroxybenzoic acid）等成分[9-10]。除上述成分外，还从桂枝药材的水提液中检出香豆素（coumarin）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、硫酸钾结晶、葡萄糖苷（glucoside）[11]及多聚体糖苷[7]等成分；从其乙醇提取物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部分中检出香草醛（vanillin）、香草酸（vanillic acid）、丁香醛（syringaldehyde）等成分[12]。endprint

1.1.2 甘草 甘草是豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草G. inflata Bat.或光果甘草G. glabra L.的干燥根，主要含黄酮类和三萜皂苷类成分[13-14]，尚有多糖类、有机酸类等少量的其他类成分[2]。甘草约含300个黄酮类成分及其衍生物，包括黄酮醇、双氢黄酮等15个类型[15]，常见成分有甘草素（liquiritigenin）、异甘草素（isoliquiritigenin）、甘草苷（liquiritin）、异甘草苷（isoliquiritin）、新甘草苷（neoliquiritin）、新异甘草苷（neoisoliquiritin）、异甘草素-4-β-葡萄糖-β-洋芫妥糖苷、甘草查耳酮A、B、D、E（licochalcone A、B、D、E）、刺甘草查耳酮（echinatin）、甘草黄酮（licoflavone）、芒柄花素（formononetin）、8-dimethylallyleriodictyol、sophoraflavanone B、gan cao ning R和6-dimethylallyleriodictyo等[15-17]。三萜皂苷类成分约有60多个，包括胀果皂苷Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ（inflasaponin Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ）、黄甘草皂苷（glyeurysaponin）、3-O-[β-D-葡萄糖醛酸甲酯-（1→2）-β-D-葡萄糖醛酸]-24-羟基-甘草内酯、甘草次酸甲酯、云南甘草皂苷元A、圆果皂苷元、乌拉内酯、草次酸甲酯等[18]。甘草中还含齐墩果酸（oleanolic acid）、华良姜素（kumatakenin）、甘草香豆素（glycycoumarin）、薄荷醇（menthol）、β-萜品烯（β-terpinene）、咖啡酸二十二酯（docosylcaffeate）、红花岩黄芪香豆雌酚E（hedysarimcoumestan E）、黄羽扇豆怀特酮（lupiwighteone）等其他类成分[16-19]。

1.1.3 白芍 白芍是毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的去皮干燥根，主要含单萜及其苷类、三萜类、黄酮类、多糖类及挥发油类成分[20]。单萜及其苷类成分有芍药苷（peoniflorin）、苯甲酰羟基芍药苷（benzoyl hydroxy paeoniflorin）、芍药苷元酮、氧化芍药苷（oxypaeoniflorin）、羟基芍药苷（hydroxy-paeoniflorin）、苯甲酰芍药苷（benzoylpaeoniflorin）、没食子酰基芍药苷、白芍新苷和4-O-乙基芍药苷、芍药吉酮（paeoniflorig-enone）、6′-O-β-D-glucopyranosylalbiflorin等[20-21]。三萜类成分包括白桦酸（betulinic acid）、23-羟基白桦酸、3β-hydroxy-11α，12α-epoxyolean-28-13β-olide、3β-hydroxy-11-oxo-olean-12-en-28-oic acid、11α，12α-epoxy-3β，23-dihydroxyolean-28，13β-olide、常春藤皂苷元、30-降常春藤皂苷元（30-norhederagenin）等[21-22]。黃酮类成分有二氢芹菜素（dihydroapigenin）、kaempferol-3-O-β-D-glucoside和kaempferol-3，7-di-O-β-D-glucoside等[22-23]。另外，从白芍药材的水提液中还检出1，2，3，6-四-O-没食子酰-β-D-葡萄糖、没食子酰基蔗糖、β-gentiobiosyl paeoniflorin、没食子酰儿茶素、没食子酸酯、丹皮酚、棕榈酸、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二丙酯、苯甲酰芍药苷亚硫酸酯等多糖类及挥发油类成分[24-25]。

1.1.4 生姜 生姜为姜科植物姜Zngiber officinale Rose.的新鲜根茎，化学成分包括黄酮类、挥发油类、姜辣素类、二苯基庚烷类及氨基酸类物质[26]。黄酮类成分有双氢黄酮（flavanone）、副姜油酮、6-姜醇（6-shogaol）、8-姜醇（8-shogaol）、10-姜醇（10-shogaol）、槲皮素（quercetin）、芸香苷、儿茶素（catechin）、表儿茶素（epicatechin）、山柰酚（kaempferol）等[26-27]。挥发油类成分有月桂烯（myrcene）、α-水芹烯（α-phellandrene）、1，8-桉叶素（1，8-cineole）、γ-松油烯（γ-terpinene）、柠檬醛（neral）、α-姜黄烯（α-curcumene）、α-姜烯（α-zingiberene）、邻苯二甲酸二丁酯（dibutyl phthalate）、橙花叔醇（nerolidol）、Tau-毕澄茄醇（Tau-cadinol）、τ-表-α-芹子烯（τ-epi-α-selinene）等[26-27]。依据姜辣素结构中3-甲氧基4-羟基苯基官能团连接脂肪链的性质，可将姜辣素分为姜醇类（gingerols）、姜烯酚类（shogaols）、姜酮类（zingerone）、姜二酮类（gingerdiones）、姜二醇类（gingerdiols），具体成分包括6-姜辣素（6-gingerol）、8-姜辣素（8-gingerol）、10-姜辣素（10-gingerol）、6-姜烯酚（6-shogaols）、6-姜酮酚（6-paradol）等[28-30]。文献报道，生姜中的二苯基庚烷类成分主要分为线性和环状二苯基庚烷类，约有13个线性二苯基庚烷类成分和5个环状二苯基庚烷类成分，但未给出具体名称[28]。除上述成分外，生姜中还含苏氨酸、丝氨酸等20多种氨基酸[27]。

1.1.5 大枣 大枣是鼠李科植物枣Ziziphus jujuba Mill.的干燥成熟果实，含丰富的三萜类、皂苷类、生物碱类、黄酮类、甾体类、有机酸类成分及氨基酸[31]。三萜类成分分为羽扇豆烷型、齐墩果烷型及Ceanothane型，具体成分为白桦脂酸、麦珠子酸、白桦脂酮酸、麦珠子酸-3-O-顺/反式-对-香豆酰酯、麦珠子酸-2-O-反式-对-香豆酰酯、羽扇豆醇、齐墩果酮酸、马里斯酸、马里斯酸-3-O-顺/反式-对-香豆酰酯、熊果酸、大枣新酸、2α-羟基齐墩果酸、ceanothenic acid、ursonic acid、epiceanothic acid等[31-32]。皂苷类成分有枣树皂苷（jujubasaponim）、酸枣仁皂苷（jujuboside）、大枣苷（ziziphin）、大枣皂苷Ⅰ～Ⅲ（zizyphus saponin Ⅰ～Ⅲ）和酸枣仁皂苷B（jujuboside B）等[33]。生物碱类成分有光千金藤碱（stepharine）、N-去甲基荷叶碱（N-nornuciforine）、小檗碱（berberine）、无刺枣碱A（daechualkoloid A）、吡咯烷型生物碱等[31]。黄酮类成分有药黄素（swertisin）、棘苷（spinosin）、芦丁（rutin）、6，8-二葡萄糖基-2（R）-柑橘素[6，8-di-C-glucosyl-2（R）-naringenin]及3种酰化黄酮苷（acylatedflavuone-C-glycoside Ⅰ～Ⅲ）等[34]。甾体类成分主要有β-谷甾醇（β-sitosterol）、豆甾醇（stigmasterol）、3β，6β-豆甾烷-4-烯-3，6-二醇等[31]。有机酸类成分以三萜酸为主，另有苹果酸、酒石酸、儿茶酸、油酸（oleic acid）、棕榈油酸（palmitoleic acid）、二十四烷酸（tetracosanoic acid）、乌苏酮酸（ursonic acid）、美洲茶酸（ceanothic acid）等成分[31-32]。此外，大枣中还含（2S，3S，4R，8E）-2-[（2′R）-2′-羟基二十四烷酰胺]-8-十八烯-1，3，4-三醇等酰胺类化合物[35]及天门冬氨酸、谷氨酸等10多种氨基酸[36]。endprint

1.2 全方化学成分

中药组方后，药材中的有效成分可能会因组方的原因而发生增减。目前有关桂枝汤此类研究的文献相对较少，已有的报道主要涉及桂枝汤有效部位A和全方的化学成分2个方面。

1.2.1 有效部位A 桂枝汤有效部位A是桂枝汤全方水提浸膏，用80%乙醇溶液沉淀多糖，可溶部分回收成膏，用10%HCl溶液调节pH至5～6，乙醚脱脂，酸水层用10%氨水溶液碱化调至8～9，经氯仿反复萃取并脱水制得[37-39]，对实验动物体温具有双向调节作用。戴德舜等[38]利用HPLC-MS/MS联用技术从桂枝汤有效部位A中检测出23个成分，推测为月桂酸、北乌碱、苷类、薯蓣皂苷元、樟醇、麦角酰胺、园瓣姜花素、甘草素、鳞叶甘草素C、高良姜素3，5，7-三甲醚、白杨素5，7-二甲醚、异戊烯二氢赤松素等成分。周硕等[40-41]还从桂枝汤有效部位A中鉴定出（3S，5S）-姜辣二醇、（3R，5S）-姜辣二醇、芒柄花素、香草醛等成分。此外，桂枝汤有效部位A中尚含有十余种苯丙烯类成分，此类成分基本结构相同，共有母核见图1。以桂皮酸类等4类成分为例，本类成分约有33个[42]，结构信息见表1。结合后文部分化合物（包括本类化合物）个数的增减（也包括含量）推测，可能与相关成分母核相同而取代基不同，部分基团可水解、转化有关。

通过与单味药材对比发现：从桂枝汤有效部位A鉴定（含推测）出的月桂酸、北乌碱、薯蓣皂苷元等成分在单味药材成分研究中均未见报道，笔者谨慎的认为月桂酸等成分可能是配伍后产生的新成分，但由于目前相关研究相对较少，还需通过药材间不同方式配伍、药材有效成分进一步分离、鉴定等更深入研究加以验证。虽然4-羟基-3-甲氧基桂皮酸/醛、醋酸肉桂酯等苯丙烯类化合物未在单味药材成分研究中报道，但由于桂枝药材存在大量桂皮酸、桂皮醛等的衍生物[7-9]，桂枝汤有效部位A中的苯丙烯类成分是因提取方法不同而浸出有异、抑或是配伍后的新生成分，也有待相关实验进一步研究证实。除此之外，单味药材中原有的挥发油类、有机酸类、黄酮类、三萜皂苷类、甾体类、单萜类、生物碱类、葡萄糖类及氨基酸类成分则在配伍后成分数量均有所减少。

1.2.2 全方 文献报道，利用高分离度快速液相色谱-四级杆飞行时间质谱和高分离度快速液相色谱-二极管阵列-离子阱质谱联用的方法对桂枝汤水提液化学成分进行分析研究，从中共检测出187个成分，鉴定或推测出144个成分（其中有9个成分為潜在的新化合物），主要为有机酸类、单萜类、黄酮类、三萜皂苷类、没食子酰葡萄糖类。其中几乎所有的黄酮类（如新西兰牡荆苷-Ⅱ、佛来心苷、夏佛塔苷、四羟基甲氧基查尔酮等）与三萜皂苷类（如乌拉尔甘草苷A、葡糖基异甘草苷、甘草皂苷类或其异构体等）化合物均来源于甘草；单萜类（如6′-O-没食子酰白芍苷、3′，6′-二-O-没食子酰芍药苷、芹菜素-6-C-[6″-（3-甲基戊二酰基）-β-D-吡喃葡萄糖苷]-8-C-α-L-吡喃鼠李糖苷及异麦芽糖芍药苷或其异构体等）化合物来源于芍药；而柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、L-亮氨酸、腺苷、环磷酸腺苷/鸟苷、1，3，4，6-四-O-没食子酰基-吡喃葡萄糖、1，2，3，4，6-五没食子酰葡萄糖等成分在各单味药材中均有发现[43]。另有文献[44]指出，桂枝汤配伍在煎煮过程中生成新成分——去苯甲酰基芍药苷元。

现将组方药材与桂枝汤复方（含桂枝汤有效部位A）分别检出的相同主要化学成分分子信息总结，见表2。

通过与组方药材对比还可发现：从桂枝汤复方中检出的黄酮类与三萜皂苷类化合物（如四羟基甲氧基查尔酮、甘草皂苷A等，来源于甘草）、单萜类化合物（如3′，6′-二-O-没食子酰芍药苷，来源于芍药）、有机酸类成分及没食子酰葡萄糖类成分（如柠檬酸、1，3，4，6-四-O-没食子酰基-吡喃葡萄糖等，来源于各药味）以及去苯甲酰基芍药苷元是药材配伍后增加的成分；而单味药材中原有的挥发油类、有机酸类、黄酮类、三萜皂苷类、甾体类、单萜类、生物碱类、葡萄糖类成分及氨基酸则在配伍后成分总数减少。

2 桂枝汤药理作用机制研究进展

对近年来药效学实验研究的文献整理分析后发现，桂枝汤对实验动物的汗腺分泌、体温、免疫功能、胃肠蠕动及血压有双向调节作用。除此之外，桂枝汤及其有效成分还可发挥抗炎、抗菌、抗病毒、抗过敏、镇痛、降血糖、保护心血管等作用。

2.1 对汗腺分泌的作用

富杭育等[45]利用动物后肢足拓部汗点着色实验，考察桂枝汤水提液对大鼠汗腺分泌的影响。实验结果证明桂枝汤能增强正常大鼠的汗液分泌，具有促发汗作用；对汗腺分泌亢进的大鼠有抑制作用，能使汗腺分泌受抑性流感病毒感染的大鼠汗腺分泌增加。对阿托品所致汗腺分泌抑制的大鼠有提高汗腺分泌作用；对安痛定诱发汗腺分泌亢进的大鼠有抑制发汗作用。该研究认为，桂枝汤对与调节汗腺分泌作用相关的中枢、外周和交感神经节后胆碱受体均有作用，其调节作用体现出多层次、多方面的特点。另外，通过对桂枝药材与桂枝汤复方发汗作用比较发现，桂枝汤对大鼠汗腺分泌作用明显低于桂枝[46]。

2.2 对体温的作用

桂枝汤除《伤寒杂病论》记载的用于治疗发热，具有降低体温的作用外，还可以用于升高体温，具备对体温的双向调节作用[47]。文献研究指出，桂枝汤及其有效部位A对大鼠体温双向调节的作用机制与其影响大鼠下丘脑与血浆中前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮合酶（NOS）、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶、环磷酸腺苷、神经递质（5-羟色胺，多巴胺）、蛙皮素、精氨酸加压素、神经降压素以及相关作用蛋白等的含量有关[48]。

2.3 对免疫功能的作用

曾俊芬等[49]的研究表明，桂枝汤的乙醇提取物和石油醚萃取物能显著抑制T，B淋巴细胞的增殖，对迟发型超敏反应引起的小鼠变应性接触性皮炎有明显的改善作用；还能使小鼠肠黏膜免疫系统中CD4+，CD8+，T淋巴细胞及SIgA数量显著升高，增强小鼠肠道黏膜免疫功能，从而诱导免疫耐受和免疫抑制[50]。此外，桂枝汤还能显著提高感染流感病毒小鼠的血清溶血素、血清凝集素、淋巴细胞比率，使之恢复正常；对正常小鼠的循环抗体水平和T，B淋巴细胞比率无影响；但对偏亢或受抑的小鼠有调节作用[51]。endprint

2.4 对胃肠蠕动的作用

文献报道，桂枝汤水煎液对新斯的明引起的小鼠胃排空加快、肠推进加速有抑制作用，可以拮抗阿托品引起的胃排空减慢、肠推进减弱，对正常小鼠无明显影响[52]。进一步研究结果显示，桂枝汤对胃肠蠕动的双向调节作用与其影响血液、下丘脑、十二指肠和空肠中血管活性肠肽（VIP）、生长抑素、胃泌素、胃动素、P物质的含量有关。桂枝汤能抑制新斯的明性胃肠功能亢进大鼠的血液、下丘脑、十二指肠及空肠中VIP、生长抑素含量的降低和胃泌素、胃动素、P物质的含量升高；而对阿托品性胃肠功能受抑大鼠的影响则与之相反，且对正常大鼠无明显影响[53]。此外，桂枝汤有效部位B（制备工艺不明，下同）对胃肠运动的双向调节还与下丘脑及胃肠局部组织中cAMP含量和蛋白激酶A，C的活性有关[54]。

2.5 对血压的作用

秦彩玲等[55]的研究结果表明，桂枝汤有效部位A，E（制备工艺不明，下同）能明显降低自发性高血压大鼠血压，有效 部位B能显著升高因复方降压片致低血压大鼠的血压。另外，桂枝汤对高血压伴高体温的大鼠也有降低血压和解热的作用，其作用机制与VIP的含量有关[56]。桂枝汤降压作用机制与其有效部位E中的相关化学物质影响大鼠血管活性物质——内皮素（ET）、神经降压素（NT）等有关。进一步研究表明，桂枝汤有效部位E能明显使自发性高血压大鼠下丘脑主动脉中ET含量的升高，使下丘脑中NT含量的下降；桂枝汤全方则能使ET的含量升高[57]。目前缺乏桂枝汤对升压作用机制的研究。

2.6 抗炎、抗菌、抗病毒、镇痛、镇静

桂枝汤中的桂皮醛、桂皮酸、香豆素、原儿茶酸、芍药苷、甘草酸等均具备抗炎、抗菌、抗病毒、镇痛作用[58]。桂枝汤具有防治佐剂性关节炎的作用，可通过抑制关节液中IL-1β，TNF-α的活性、降低PGE2的含量，发挥抗炎作用[59]。相关研究表明，桂枝汤对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型链球菌、枯草杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌等均有一定抑制作用；当甘草的用药剂量增加倍后效果最佳[60]，但未指明桂枝汤抗菌作用的具体机制。大鼠实验模型表明，桂枝汤水提液对呼吸道合胞病毒（RSV）、纯疱疹病毒Ⅰ，Ⅱ型（HSV-Ⅰ，Ⅱ）等病毒有不同程度的抑制作用[61]。此研究虽未明确桂枝汤具体作用物质和作用机制，但从桂枝-生姜药对的超临界CO2萃取物可直接灭活甲型H1N1流感病毒（主要成分为桂皮醛、6-姜酚等挥发油类成分）的研究[62]得到启发，推测桂枝汤抗病毒作用也可能与此类物质有关。在桂枝汤、桂枝加桂湯及桂枝加芍药汤的药理作用研究中发现，三方均有镇痛、镇静作用，但桂枝汤的作用相对较弱。但该研究仅指出桂枝汤发挥镇痛作用与其对小鼠因醋酸刺激腹腔所引起的扭体发生数有关[63]，其镇静作用机制还有待进一步开展相关研究。

2.7 降血糖

桂枝汤水煎液对四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠模型有降糖作用，且当煎煮时间达到240 min时，降糖作用效果最强[64]。药理实验证实，桂枝汤发挥降糖作用的主要活性成分是桂皮醛[65]，至今未见有对桂枝汤其他活性成分降糖作用的报道，也未明晰其降糖作用的具体机制。除降糖作用外，桂枝汤对糖尿病的相关并发症也有一定的作用，如桂枝汤能通过提高迷走神经功能、减轻自主神经损伤，达到对糖尿病大鼠心脏自主神经失调的调节作用[66]；也可以用于预防糖尿病大鼠心脏自主神经损伤、减轻自主神经重塑等[67]。

2.8 其他药理作用机制

相关动物模型研究表明，桂枝汤可以抑制高脂心肌缺血大鼠炎症及氧化应激反应，发挥保护心血管的作用[68]。桂枝汤能有效抑制和消除幽门螺旋菌（HP）和幽门弯曲菌（CP），对慢性胃炎和溃疡病有防治作用；也可以降低乙酞胆碱（cAhE）、5-羟色胺（5-HT）、P物质、Na、Ka离子的浓度，提高痛阈值，达到解痉止痛作用[69]。此外，桂枝汤还可通过提高豚鼠体内cAMP含量、降低cGMP含量，抑制炎症介质释放，减轻变应性鼻炎的症状，同时发挥抗过敏作用[70]。

3 桂枝汤临床应用研究进展

3.1 传统临床应用

桂枝汤作为治疗太阳中风、营卫不和的主要方剂，受到历代医家推崇。吴波等[71]统计了桂枝汤的397例临床病症，其中142例涉及桂枝汤常法辩证用于自汗、太阳中风、发热、感冒、妊娠恶阻、产后发热、经期感冒、产后自汗、妊娠发热的治疗；另有255例涉及桂枝汤变法辩证用于瘾疹、泄泻、半神偏沮、不寐、痹症等94种病症的治疗。

3.2 现代临床应用

文献研究发现，桂枝汤现代临床应用范围十分广泛，对内、外、妇、儿等多科的诸多疾病都有确切的疗效，治疗范围涵盖循环、免疫、泌尿、生殖、内分泌、消化、神经等多个系统。

3.2.1 内科疾病 研究发现，桂枝汤对自汗、心律失常、顽固性失眠症、空调病、慢性疲劳综合征等内科疾病均有治疗作用。有学者用桂枝汤治疗产后体弱所致自汗44例，总有效率达到93.1%[72]。运用桂枝汤加减治疗心律失常60例和空调病52例，总有效率分别为91.67%和96.15%[73-74]；桂枝汤与其他复方联用治疗慢性疲劳综合征48例，结果显示有45例病症消失、减轻，仅3例无效[75]。通过对桂枝汤与西药治疗顽固性失眠症和白细胞减少症的结果分析发现，其治疗顽固性失眠症的总有效率（85.9%）略低于西药（90.7%）；而治疗白细胞减少症的总有效率（97.14%）则明显高于西药（74.29%）[76-77]。桂枝汤加减用于治疗美尼尔氏征和糖尿病自主神经病变时效果更加显著，两者总有效率均可达到100%[78-79]。此外，桂枝汤对冠心病、心绞痛、肠易激综合征、风湿性多肌痛等多种疾病也有确切的疗效，且能有效应用于肾气亏虚型哮喘的治疗[80]。

3.2.2 外科疾病 文献表明，桂枝汤对外科疾病的疗效明确，对颈椎病的治疗效果最佳，次之为骨骺炎、肩周炎，而对关节炎和不安腿综合征治疗效果相对较差。桂枝汤加味用于治疗椎动脉型颈椎病（186例）时，总有效率为100%；而西药（126例）的总有效率仅为88.95%[81]。另外，当桂枝汤加味用于治疗骨骺炎（34例）和肩周炎（30例）时，总有效率高达97.0%，95.5%[82-83]；而用于治疗类风湿性关节炎（42例）及不安腿综合征（38例）时，总有效率分别为90.48%，89.5%[84-85]。临床上桂枝汤也常用于肋间神经痛、面神经麻痹等外科疾病的治疗[86]。endprint

3.2.3 妇科疾病 桂枝汤应用于妇科疾病时，现代与传统临床应用之间有诸多相似之处，如桂枝汤传统与现代均被用于治疗妊娠恶阻、产后自汗、盗汗、产后发热等疾病。其中以桂枝汤加减治疗妊娠恶阻、产后自汗、盗汗的效果最为显著。吴雪华[87]和刘默[88]分别用桂枝汤加味治疗妊娠恶阻55例和产后自汗、盗汗40例，两者的总有效率均为100%。此外，桂枝汤对围绝经期综合征也有较好的疗效，用桂枝汤联合其他复方治疗围绝经期综合征186例，其中有183例显效、好转，仅3例无效，总有效率高达98.39%[89]。另外，桂枝汤对痛经、经行风疹块、绝经前后诸症、月经稀乏、更年期综合征等病症也有确切的疗效[90-91]。

3.2.4 儿科疾病 桂枝汤具有双向调节作用，可用于多种儿科疾病的治疗[92]。相关研究表明，桂枝汤加减应用于儿科，只要辩证准确、紧扣病症即可快速取得疗效[93]。如运用桂枝汤加味治疗小儿支气管哮喘40例，在用药1～5 d，总有效率即达97.5%[94]；用于治疗小儿厌食症60例和小儿恢复期肺炎96例，两者均可在15～20 d起效，总有效率分别为100%和95.8%[95-96]。另外，桂枝汤加味治疗小儿长期遗尿时，用药20剂后，总有效率达到100%[97]。除上述疾病外，桂枝汤对小儿感冒、咳嗽等常见儿科疾病的效果更加显著，对西药无明显效果的小儿神经性尿频也有较好的疗效[98]。

3.2.5 其他科疾病 桂枝汤还可用于皮肤、五官科疾病的治疗。最新研究表明，桂枝汤对白癜风、皮肤瘙痒、荨麻疹、银屑病、单纯性紫癜、色素性紫癜性皮炎等十余种皮肤病都有较优的疗效[99]。相关研究报道，桂枝汤在加味治疗46例荨麻疹时，总有效率为93.5%[100]；治疗慢性肾衰竭皮肤病变58例时，总有效率为94.83%[101]。桂枝汤可用于过敏性鼻炎、复发性口腔溃疡及鼻汗症等五官科疾病的治疗[76]。如利用推拿结合玉屏风散并桂枝汤的方式治疗小儿过敏性鼻炎28例，总有效率为85.71%[102]；用桂枝汤治疗鼻汗症24例，总有效率达到100%，效果更佳[103]。文献还涉及桂枝汤对各型心脑血管疾病、项背酸痛、各种器质性心脏病所致胸闷等有治疗作用的报道[104-106]。

4 总结与展望

除传统功效外，桂枝汤还具备其他药理作用并已廣泛应用于诸多疾病的治疗，特别是糖尿病、心血管疾病等对人类有巨大威胁的疾病的治疗，为治疗此类疾病开辟了新的道路。由于桂枝汤临床应用研究报道繁多，此类文献还需要进一步跟踪补充。综合现有文献，虽然有关桂枝汤的研究相对丰富，也从桂枝汤或其有效部位中鉴定了诸多成分，明确了其中发挥药理作用的有效成分，但现在的研究多是针对桂皮酸、桂皮醛、芍药苷、甘草酸等几个主要活性成分开展的，而这几个成分是否能够代表桂枝汤全部功效，还有待商榷，另有许多潜在的药理活性成分还有待发掘/发现。此外，虽然针对桂枝汤的药理作用机制开展了部分研究，也取得了一些成功，但还有更多本复方的药理作用机制（如降糖作用等）没能阐述清楚。

针对上述问题，笔者认为对于桂枝汤类中药复方而言，鉴于其成分复杂、功效多样、临床应用复杂，应拟以某一病或某一症为切入点，如以桂枝汤降糖作用及其机制为例来说明。研究中：可根据需要建立相关糖尿病的动物模型，确定降糖作用的相关药效指标，对桂枝汤全方及其提取分离部位进行活性追踪，初步探讨桂枝汤发挥降糖作用的有效部位/组分；同时利用HPLC-MSn、敲入敲出技术[107]等手段，分析、鉴定给药后动物血清物质成分，揭示桂枝汤发挥降糖作用的有效组分/成分及其组合比例。对降糖作用机制的研究，可在上述有效部位/组分研究基础上，借鉴网络药理学的研究方法，首先获取桂枝汤中各有效组分/成分发挥降糖作用的靶点信息，再通过构建有效组分/成分-作用靶点-信号通路-糖尿病的多层次网络模型，考察有效组分/成分对多种信号通路的调节作用，揭示其核心分子靶点和药效生物网络，以阐明具体降糖作用机制[108]。

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[责任编辑 丁广治]endprint