中药抑制NADPH氧化酶的研究进展

张青+周俪姗+董慧

[摘要] NADPH氧化酶异常激活生成过量活性氧介导的氧化损伤是多种疾病的病理机制，中药可通过抑制NADPH氧化酶而发挥抗氧化作用，减轻组织、血管、神经等损伤，对于动脉粥样硬化、缺血再灌注、高血压、高血糖等病理状态均有治疗意义。该文对具有NADPH氧化酶抑制作用的中药单体、复方与成药进行综述，以阐释、总结其可能的治疗意义与抑制作用的靶点机制。

[关键词] NADPH氧化酶； 活性氧； 中药

[Abstract] Oxidative damage mediated by the abnormal activation of NADPH oxidase and the resulting excessive ROS generation is the pathogenesis for various diseases. Chinese herbs can play a role in the antioxidant treatment by inhibiting NADPH oxidase， which is meaningful for the treatment of pathological conditions such as injury of tissues， blood vessels and nerves， atherosclerosis， ischemia reperfusion， hypertension and hyperglycemia. In this paper， different forms of Chinese herbs including monomers， compounds and Chinese patent medicines with the inhibitory effect against NADPH oxidase would be reviewed， in order to explain and generalize their possible functions and the target mechanism for inhibition.

[Key words] NADPH oxidase； reactive oxygen species； Chinese herbs

NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）是將来自于胞内NADPH的电子传递给氧分子以生成活性氧（reactive oxygen species，ROS）的一组跨膜转运蛋白[1]，是ROS的主要来源酶[2]。ROS包括超氧阴离子（O-·2）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（OH）等，可作为信号分子参与调节细胞功能，但ROS过量介导的氧化应激损伤[3]，是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、缺血再灌注损伤、神经退行性病变等多种疾病的共同病理基础[2]。直接清除ROS或抑制其上游氧化酶以减少其生成，对疾病的治疗有重要意义。中药以单体、复方、中成药等形式被广泛应用于临床，多种中药及其提取成分显示出抗氧化活性，有众多研究从抑制NADPH氧化酶的角度来探究中药的作用机制。本文以“NADPH oxidase”、“Traditional Chinese Medicine”、“NADPH氧化酶”等为关键词，检索了PubMed、知网、万方等数据库，对相关文献进行综述，整理出具有NADPH氧化酶抑制作用的中药单体、复方与成药，试阐释其在疾病治疗中的作用和机制，以期为其临床应用提供科学依据。

1 NADPH氧化酶和其激活的生理病理机制

目前已发现NADPH氧化酶家族在人体有7种亚型，分别为NOX1，NOX2（又称为gp91phox），NOX3，NOX4，NOX5，Duox-1，Duox-2[4]，在啮齿动物则有除去NOX5之外的6种亚型表达。NOX酶家族共同的结构特征均包含有6个高度保守的跨膜节段，其中节段Ⅲ和Ⅴ均含有2个组氨酸，结合有2个横跨的、非对称的亚铁血红素，胞质COOH端含有NADPH和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）结合位点[5]（图1）。NOX各亚型在组织中的表达水平不同，NOX1主要表达于结肠、血管、心脏、骨髓等，NOX2主要表达于血管、吞噬细胞、心脏、肾脏、肝脏、胃肠道等，NOX3主要表达于内耳耳蜗，NOX4广泛表达于肾脏、血管、大脑、肺、骨骼肌、胎盘等，NOX5主要表达于人体脾脏和睾丸，Duox-1，Duox-2在甲状腺上皮细胞有较高表达[1]。

NOX激活需与一系列蛋白亚单位结合和相互作用以组装形成酶活性复合物[4]，包括酶催化亚单位（如NOX1，NOX2，NOX3和NOX4）、调节亚单位（如p22phox，p47phox和p67phox）、结合配偶体（如GTP结合蛋白Rac1）[3]。以NOX2为例，稳定态时NOX2与p22phox紧密接触，激活时p47phox磷酸化并与p22phox结合，进一步引起胞质蛋白p67phox，p40phox，Rac移位至胞膜与NOX2/p22phox完成组装；激活态的NOX复合物将来自于胞内NADPH的单个电子经FDA和亚铁血红素，传递给胞外氧分子，形成超氧化物[5]（图2）。NOX酶活性受蛋白激酶、磷脂酶、肌动蛋白、皮动蛋白、脂肪筏等的调节，其活性增加还涉及基因表达水平的上调[6]。

生理状态下，NOX维持低水平的ROS生成，作为第二信使参与细胞信号转导，调节细胞功能，对组织、器官中耗竭的细胞内氧化还原反应进行良性调节[7]；但在缺血、缺氧、高糖、高血压等病理状态下，NOX活性与表达上调引起ROS生成过多[8]。过量ROS一方面可直接造成氧化损伤：破坏细胞膜脂质、蛋白、DNA引起细胞结构与功能异常；诱导线粒体膜去极化与促凋亡因子产生，增加细胞内钙负荷，引发细胞凋亡[9-10]。另一方面ROS可通过多种信号通路，如激活核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），或激活膜结合转运蛋白如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）等，引起黏附因子表达、白细胞增殖与迁移，助长组织炎性损伤[11]。NOX生成过量ROS介导的氧化损伤，是多种疾病的共同病理机制。endprint

2 中药抑制NADPH氧化酶治疗常见疾病

2.1 心血管疾病

2.1.1 心肌保护 三七的提取成分甘油三亚油酸酯，可抑制内皮素-1作用的新生大鼠心肌细胞c-fos基因表达与MAPK/AP-1信号通路，进而抑制NOX生成超氧化物，以改善心肌肥厚[12]。

芍药苷提取自芍药，在阿霉素诱导的心肌细胞凋亡中可抑制NOX2，NOX4表达与NOX活性，继而对抗心肌细胞的氧化应激损伤[13]。

姜黄素治疗实验性自身免疫性心肌炎可改善心室收缩功能、减少心肌细胞凋亡，其部分机制在于抑制NOX亚单位 p67phox，gp91phox在心肌组织的表达和ROS生成，减少心肌氧化损伤和过量一氧化氮（nitric oxide，NO）对内皮的损伤[14]。

丹参酮ⅡA（TⅡA）是丹参的活性成分，Huang等[15]给脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的心肌功能障碍模型小鼠应用TⅡA后，可抑制心肌NOX2表达与ROS生成，并通过下调与NOX2/ROS相关的ERK1/2和p38MAPK信号通路，减少促炎性因子释放，因此TⅡA的抗氧化、抗炎作用有助于预防脓毒血症诱导的心力衰竭。

中药配方“芪参益气”由黄芪、丹参、金银花、玄参、川乌、甘草组成，在心力衰竭模型大鼠中，“芪参益气”可抑制血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）-NOX-ROS-金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）通路，降低心肌重塑标记物MMP-2与MMP-9水平，同时抑制促炎性通路NF-κB/TNF-α与STAT3/IL-6以改善炎性反应，有助于保护心脏血流动力学[16]。

中成药通心络胶囊与复方丹参滴丸主要用于临床缺血性心肌病的治疗，通心络可降低心肌NOX4的表达[17]，复方丹参滴丸（由丹参、三七、冰片组成）通过抑制NADPH氧化酶，对缺血再灌注心肌损伤起保护作用[9]。

2.1.2 血管内皮保护 丹参的主要水溶性成分丹酚酸B，在炎性反应、氧化应激介导的血管内皮损伤中发挥保护作用。Zhang等[18]发现丹酚酸B抑制NADPH氧化酶生成ROS，进而降低肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导血管平滑肌MMP-2表达与活性，保护血管结构。Chen等[19]发现丹酚酸B可抑制炎性状态下的人主动脉平滑肌细胞p47phox由胞质向胞膜移位、抑制NOX激活。氧化应激状态下过量ROS可通过多种细胞信号通路，如抑制PI3-K/AKT/mTOR/p70S6K/4EBP1通路阻碍血管生成、诱导细胞凋亡，激活MKK3/6-p38MAPK上调Bax/Bcl-xl比例诱导细胞凋亡，激活p38MAPK/ERK1/2-ATF2通路增加内皮的氧化损伤；丹酚酸B的抗氧化使其作用于上述信号通路，从而保护氧化应激诱导的内皮损伤与细胞凋亡[20]。

阿魏酸（ferulic acid，FA）提取自川芎，Cao等[21]发现大鼠血管平滑肌氧化应激损伤时，阿魏酸干预可显著下调p47phox与gp91phox表达，降低NOX活性，抑制ROS激活转录因子NF-κB，AP-1介导的炎性反应，抑制ROS介导的MAPKs通路激活，降低诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，减少NO释放，避免过量NO引起的血管内皮损伤。

黄芪皂苷Ⅳ（As-Ⅳ）来源于黄芪，Lu等[22]在AngⅡ诱导ROS生成导致血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）线粒体功能障碍的体外模型中，给予As-Ⅳ干预后能够保护细胞线粒体形态与功能，进而逆转VSMCs在结构与生物学上的异常，其作用机制之一为As-Ⅳ可抑制AngⅡ通过AT1R-PKC信号通路对NOX的激活，进而减少线粒体ROS生成及线粒体的氧化损伤。

黄芪汤治疗大鼠内皮功能障碍模型，可降低主动脉NOX水平，其亚单位p67phox，p47phox，p40phox，p22phox，Ras-1表达均下降，因而有助于降低ROS水平，改善血管内皮功能[23]。

2.1.3 抗动脉粥样硬化 丹参的脂溶性成分隐丹参酮（cryptotanshinone，CTS），可抑制血管内皮NOX4表达，并通过ROS/NF-κB信号通路，降低NF-κB在动脉粥样硬化斑块中的表达，减少炎性因子水平；氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）参与动脉粥样硬化早期病变，oxLDL与其受体LOX-1结合可激活NOX4生成过量ROS，ROS又可增加LOX-1表达而形成正性反馈，CTS通过抑制NOX4/ROS而阻断正性反馈环，减少内皮oxLDL表达，抑制动脉粥样硬化斑块形成[24]。

吴茱萸的2种活性成分，吴茱萸碱和吴茱萸次碱，作用于单核样细胞THP-1后，均可抑制NADPH氧化酶p40phox，p47phox活性，降低ROS水平。HVEM属于肿瘤坏死因子受体超家族，LIGHT/HVEM信号通路激活参与动脉粥样硬化形成。吴茱萸的抗氧化作用进一步抑制LIGHT/HVEM介导的黏附因子表达与单核细胞迁移，抑制ERK1/2和p38MAPK激活诱导炎性因子白介素-6（interleukin，IL-6）、白介素-8（interleukin，IL-8）、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractantprotein-1，MCP-1）、TNF-α生成，因而有助于抗粥样硬化[25]。

2.1.4 降压 芝麻籽的有效成分芝麻素，可抑制高血压大鼠的主动脉NOX亚单位p22phox，p47phox表达与酶活性，减少血管O-·2生成，维持NO的水平与活性。内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）生成一定水平的NO，是维持血管舒张功能的重要因子。芝麻素的抗氧化作用可增加eNOS表达、防止NOS解偶联，有助于保护血管内皮功能、降低血压[26-27]。endprint

罗布麻叶的提取物扩张血管、降血压的机制，一方面通过Src/PI3K/Akt信号通路增加NO生成，另一方面通过抑制NOX和黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统发挥抗氧化作用，清除过氧化物，提高NO的生物利用度[28]。

2.2 中枢神经系统疾病

2.2.1 抗神经炎性损伤 原苏木素（protosappanin A，PTA）提取自苏木，在LPS刺激小胶质细胞引起的神经炎性损伤模型中，PTA可阻断细胞跨膜蛋白CD14与Toll样受体（Toll-like receptor，TLR4）的结合，抑制LPS/CD14/TLR4复合物形成，阻断CD14/TLR介导的IKK/IκB/NF-κB信号通路及其对NOX的激活，因而发挥抗炎与抗氧化作用[29]。

FLZ是番茄枝叶提取物番荔枝酰胺的合成衍生物，在黑质内注射LPS诱导的帕金森大鼠模型中，FLZ抑制NOX上游的Src酪氨酸激酶磷酸化，进而抑制NOX亚单位p47phox，p67phox由胞质向胞膜的移位，通过抑制Src/NADPH氧化酶/ROS与其下游的炎性信号通路PI3K/Akt/NF-κB，而发挥抗炎、抑制小胶质细胞激活、保护多巴胺能神经元等作用[30]。

虎杖的主要提取成分白藜芦醇作用于小胶质细胞激活模型，NADPH氧化酶gp91phox，gp47phox表达均降低，因而抑制小胶质细胞增殖、减少神经炎性损伤，对阿尔兹海默病具有治疗意义[31]。

青风藤碱（sinomenine，SN），为提取自青风藤的纯化生物碱，抑制小胶质细胞NOX亚单位p47phox磷酸化与向胞膜的移位是SN介导的抗炎与神经保护作用的靶点[32]。

七指蕨提取成分，可抑制缓激肽刺激脑星形胶质细胞NOX/ROS对MAPKs（如ERK1/2与p38MAPK）的激活，进而抑制其下游的AP-1（c-Fos/c-Jun）与NF-κB等炎性通路，减轻中枢神经炎性损伤[33]。

2.2.2 抗神经毒性损伤 黄荆子提取成分VB-1干预缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）诱导PC12细胞氧化损伤模型后，可明显减少H/R诱导的NOX2与NOX4表达，降低ROS水平和脂质过氧化生成的毒性醛类物质4-HNE，MDA的积累，发挥抗神经毒性作用[34]。

川芎嗪（tetramethylpyrazine，TAM）是当归的主要活性成分，Guan等[35]在CoCl2诱导缺氧介导的神经毒性实验中，发现川芎嗪能够改善氧化应激、对抗神经毒性损伤，其机制主要包括2条途径：一是增强Nrf2/γ-谷酰胺半胱氨酸连接酶的催化亚单位介导的谷胱甘肽调节，二是抑制缺氧诱导因子1α（HIF1α）/NOX2介导的ROS生成。

地骨皮主要活性成分地骨皮乙素（kukoamine B，KuB），在N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid nmda，NMDN）诱导的SHSY5Y神经细胞氧化损伤中，KuB可作为NMDNR拮抗剂进而抑制NOX，防止ROS启动脂质过氧化反应积累毒性醛产物引起的神经损害，發挥神经保护作用[36]。

2.2.3 改善再灌注损伤 丹参多酚是从丹参中提取出的一组缩酚酸盐，其中丹酚酸B镁（magnesium lithospermate B，MLB）占85%以上，Lou等[37]研究发现丹参多酚与MLB，均能抑制缺血再灌注诱导脑神经氧化损伤的NOX2，NOX4表达活性，降低H2O2水平，通过NOX抑制作用而保护脑神经。

远志的主要活性成分远志皂苷（senegenin，Sen），研究发现其明显降低NOX活性，减少缺血再灌注过程中引起的大量ROS释放，抑制ROS诱导的线粒体膜去极化与Ca2+内流，进而增加线粒体膜电位、减少细胞内钙负荷，保护脑血管疾病缺血再灌注损伤[10]。

2.2.4 保护血脑屏障 大黄及其主要活性成分大黄酸，可作用于抑制NOX催化亚基gp91phox的表达。在外伤性脑损害病理过程中，gp91phox激活产生过量ROS引起细胞外调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）磷酸化，增加MMP-9活性、降低血脑屏障紧密连接蛋白ZO-1表达，导致血脑屏障功能障碍。大黄及大黄酸抑制NOX/ROS/ERK/MMP-9信号通路，发挥保护血脑屏障作用[38]。

2.3 呼吸系统疾病

麻黄汤应用于冷热交替诱导大鼠肺组织氧化应激损伤，可抑制大鼠肺组织胞质成分p47phox，p40phox，p67phox向胞膜移位引起的NOX激活，以保护温度变化诱导的肺损伤[39]。

穿心莲内酯提取自穿心莲，中成药制剂穿心莲内酯片（Andrographolide pill，AP）常被用于治疗急性上呼吸道感染。在Yang等[40]的研究中，AP可保护LPS诱导的大鼠急性肺损伤，其机制之一为抑制NOX亚单位p47phox，p67phox向胞膜移位，抑制NADPH氧化酶活性，减少肺血管内中性粒细胞浸润，发挥抗感染、抗氧化作用。

中药复方双黄连由金银花、黄芩、连翘组成，在感染性肺组织损伤中，双黄连可抑制NOX，并抑制ROS介导MAPK激酶磷酸化，对抗肺组织的氧化和炎性损伤[41]。

胡黄连中含有的夹竹桃麻素（apocynin）是目前公认的NADPH氧化酶抑制剂。因此胡黄连可通过NADPH氧化酶抑制作用保护氧化应激参与的急性肺损伤[42]。

白芍总苷是中药汤剂当归补血汤的主要成分，Zhao等[43]发现白芍总苷可改善博来霉素诱导的肺纤维化，其机制为抑制肺组织NOX4表达，调节机体氧化与抗氧化之间的平衡，延缓氧化应激助长的肺纤维化进程。

2.4 肝脏疾病endprint

茵陈蒿汤以及它的活性成分京尼平，在急性尿潴留诱导的急性肝损伤中，可抑制嗜中性粒细胞NOX活性，进而发挥抗氧化、抗炎、护肝作用[44]。

赤芍的活性成分芍药苷治疗胆汁淤积性肝损伤模型鼠，可明显减少胆汁流量、改善肝功能，其机制部分在于抑制肝组织NOX4活性，减少ROS水平，对抗ROS与脂质过氧化对肝组织的损伤[45]。

Sparstolonin B（SsnB）是从三棱中分离出的新型产物，是一种TLR2和TLR4 信号通路抑制剂[46]。在非酒精性脂肪肝炎中，SsnB抑制肝细胞NOX活性，进而阻断TLR4向脂肪筏的聚集，对抗TLR4信号及其下游炎性通路参与的肝脏炎性损伤[47]。

2.5 肾脏疾病

白芷乙素（imperatorin，IMP）是白芷的活性成分，通过下调肾皮质NOX4表达，IMP能抑制过量ROS诱导MAPKs磷酸化，抑制肾皮质ERK1/2，p38MAPK，JNK，AKT表达活性，在高血压肾损害中发挥降压、护肾作用[11]。

潜阳育阴汤（Qianyang Yuyin granule，QYYYG）成分何首乌、鬼针草、山茱萸、玄参、泽泻、川牛膝。Ding等[48]用QYYYG含药血清培养人肾小球系膜细胞，QYYYG可抑制AngⅡ诱导NOX4表达，从而减少ROS生成，并进一步抑制AngⅡ/NOX/ROS激活的促炎性通路如NF-κB，STAT，MAPK等，改善氧化应激与炎性反应，对抗肾血管、肾皮质损伤。

复方葫芦巴丸及其2种中药成分葫芦巴与补骨脂，均可抑制NOX上游调控因子C-α蛋白激酶（PKC-α）与NOX亚单位p47phox基因表达，降低肾组织NOX活性，即通过抑制PKC-α/NOX信号通路，防止过量ROS对肾组织的损伤，对2型糖尿病大鼠起到改善肾功能、减缓肾纤维化作用[49]。

2.6 糖尿病及其相关并发症

红杉醇是从植物红豆杉中提取的天然化合物，可抑制2型糖尿病大鼠肝组织[50]、心肌组织[51]NADPH 氧化酶亚单位p22phox，p47phox表达，抑制主动脉NOX4表达[52]，因而在糖尿病相关并发症中，可保护各器官、组织在高糖状态下的氧化应激损伤。

梓醇是地黄降血糖作用的有效成分，Choi等[53]研究发现梓醇抑制高级糖化产物介导的NOX激活与MAPKs，NF-κB等炎性通路激活，在糖尿病血管并发症中发挥抗氧化与抗炎作用。

大蒜的主要活性成分蒜素在高血糖/缺氧培养主动脉内皮细胞、诱导糖尿病相关血管损伤模型中，蒜素通过抑制NOX4发挥抗氧化活性。下调PKC活性与NF-κB表达是蒜素抑制NOX与ROS生成的可能靶点[54]。

复方丹蛭降糖胶囊联合运动治疗糖尿病大鼠，能够降低胰腺组织NOX亚单位p22phox表达，进而减轻胰岛β细胞的氧化应激损伤[55]。

中药汤剂筋脉通治疗糖尿病模型大鼠，坐骨神经组织p22phox表达及ROS生成均明显降低，细胞DNA氧化损伤产物8-OHdG亦明显降低，表明筋脉通的抗氧化活性有助于抑制神经细胞损伤与凋亡，从而改善糖尿病外周神經病变[56]。

2.7 其他疾病

雷公藤红素提取自雷公藤，主要用于治疗风湿性疾病。在类风湿性关节炎病理过程中，NOX来源的过氧化物与iNOS来源的NO结合形成过氧亚硝酸盐，可激活内皮细胞PP2A蛋白引起内皮屏障功能障碍。Wu等[57]用LPS+干扰素γ（IFNγ）诱导微血管内皮细胞炎性反应，雷公藤红素干预后可抑制Jak-hsp90-CDC37复合物形成，从而减少NOX1与iNOS表达，减少过氧亚硝酸盐生成，以保护血管屏障功能。

泽兰叶黄素是中草药过江藤的主要活性成分，在皮肤炎性疾病中可发挥抗氧化、抗炎作用，主要通过抑制NOX活性、减少ROS释放，避免过量ROS引起MAPK与NF-κB信号通路介导的炎性反应与细胞损伤[58]。

五苓散与山楂应用于P物质诱导的高反应性膀胱模型中，均表现出NADPH氧化酶抑制作用，减少膀胱氧化产物，有助于改善泌尿功能障碍[59]。

3 结语

NADPH氧化酶是过量ROS介导的氧化应激的重要来源酶，氧化应激与介导炎性反应、细胞结构与功能障碍、细胞坏死与凋亡等的信号通路亦存在相互作用，共同参与疾病病理机制。抑制NADPH氧化酶、改善ROS生成过量介导的氧化损伤，对于疾病的治疗有重要意义。通过本综述表明各种形式的中药，包括中药单体、复方、中成药等，可通过抑制NADPH氧化酶介导的ROS生成而发挥广泛的治疗作用（表1）。由于NADPH氧化酶具备多种亚型、构型变化和复杂的激活机制，NADPH氧化酶生成的ROS与多种病理环节间存在反馈环，目前关于中药抑制NADPH氧化酶的具体机制尚不能阐明。此外，由于多种中药本身具有直接清除氧自由基的作用，因此不能排除药物抗氧化所发挥的复合作用。各类中药对NADPH氧化酶的抑制是否存在特异性，中药对介导NADHP氧化酶激活的上游效应物的作用机制，以及中药对与ROS相关的炎性通路、细胞凋亡等的作用机制，有待进一步探索。

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[責任编辑 张宁宁]endprint