马堃教授治疗排卵障碍性不孕用药特点

佟雅婧+张会仙+陈燕霞+董美玲+马堃

[摘要] 基于中医传承辅助平台软件，采用频数分析、关联规则分析及复杂系统熵聚类的方法，对2012年10月—2015年10月于门诊收集的成功妊娠患者的病案处方进行数据挖掘，确定处方中药物的使用频次，药物之间的关联规则，分析马堃教授治疗排卵障碍性不孕的方药组成及应用，探析其治疗排卵障碍性不孕的用药特点。共筛选出684首处方，中药300味，药物总频次11 156次；挖掘出68个核心组合和8个潜在新方。结果显示，使用频率前3位的药物类别依次为补虚药、活血化瘀药和理气药；药物以甘、苦、辛为主，使用频次≥100的药物有28味，前10位中药依次为当归、制香附、川芎、赤芍、川牛膝、桑寄生、菟丝子、党参、女贞子、白芍；关联规则分析得出常用的药对如熟地黄-川芎、熟地黄-当归、菟丝子-续断等；对处方进行熵层次聚类分析，得到潜在新处方8个。分析结果可知，马堃教授治疗排卵障碍性不孕特点明显，以补肾为本，活血之法贯穿治疗始终，重视气血关系，临证中灵活运用补血活血法，并注重肝、脾、肾三脏的调摄。

[关键词] 排卵障碍； 不孕症； 用药特点

[Abstract] In order to analyze Professor Ma Kun′s medication in treating anovulatory infertility，her prescriptions for treating anovulatory infertility in 2012—2015 were collected. The medication features and the regularity of prescriptions were mined by using traditional Chinese medicine inheritance support system，association rules，complex system entropy clustering and other mining methods.Finally，a total of 684 prescriptions and 300 kinds of herbs were screened out，with a total frequency of 11 156 times； And 68 core combinations and 8 new prescriptions were mined. The top three frequently used herbs by effect were respectively tonic herb， blood circulation promoting herb，and Qi-circulation promoting herb.The top three tastes were sweetness，bitterness and pungent flavor.The results showed 28 herbs with a high frequency of ≥100.The top 10 frequently used herbs were respectively Angelica Sinensis Radix， Cyperi Rhizoma， Chuanxiong Rhizome， Paeoniae Radix Rubra， Cyathulae Radix， Taxilli Herba， Cuscutae Semen， Codonopsis Radix， Ligustri Lucidi Fructus， Paeoniae Albaand Paeoniae Radix Alba. The association rules analysis showed commonly used herbal pairs， including Rehmanniae Radix Preparata-Chuanxiong Rhizome， Rehmanniae Radix Preparata-Angelica Sinensis Radix， Cuscutae Semen-Dipsaci Radix. In conclusion， Professor Ma has treated anovulatory infertility by nourishing the kidney and activating blood throughout the treatment course， and attached the importance to the relationship between Qi and blood and there gulation of liver， spleen and kidney in treating anovulatory infertility.

[Key words] ovulation failure； infertility； features of medication

不孕癥已是影响人类生殖和繁衍的全球性问题，对患者本人、家庭及社会都造成了诸多不良影响，也成为当今社会卫生经济及人伦问题之一。排卵功能障碍是女性不孕的主要原因之一，更是中医药治疗的优势病种之一[1]。马堃教授从事中西医结合妇科临床、科研、教学工作30余年，在生殖内分泌方面进行了积极的探索，特别是对于排卵障碍性不孕症的诊治颇有特点。本研究收集、整理马堃教授治疗不孕症验案处方，借助中医传承辅助系统软件进行数据挖掘分析，探讨马堃教授治疗排卵障碍性不孕的用药经验，为分析其用药规律提供参考及借鉴。

1 资料与方法

1.1 处方来源 本研究以2012年10月—2015年10月，马堃教授于中国中医科学院西苑医院和中国中医科学院中医门诊部，治疗不孕症的处方为来源进行筛选。endprint

1.2 纳入及排除标准 基础体温记录单相3个月以上，B超监测未见优势卵泡及排卵者。排除输卵管因素、子宫因素、宫颈因素、阴道因素、免疫因素及男方因素（精液异常、精子运送受阻、免疫因素、内分泌功能障碍等）等所致的不孕。排除病历收录不全者，选择录入以成功妊娠为结局的医案处方。

1.3 分析软件 研究采用中国中医科学院中药研究所提供的“中医传承辅助平台（V2.5）”进行数据分析。

1.4 数据标准化及录入 将两家医疗机构的处方进行药物名称的标准化处理，保证药名的同一性。如黑顺片、黑附子统一记录为制附子。将标准化后的处方数据录入中医传承辅助平台。录入完成后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。

1.5 数据分析 处方数据录入中医传承辅助平台后，选择报表统计系统及数据分析系统进行数据分析，主要的分析方法为频次分析、关联规则分析及复杂系统熵聚类。

2 结果

2.1 频次分析 马堃教授治疗不孕症的处方684首，涉及300味中药，总用药频次11 156次，平均每个处方16.3味药物。其中，常用药物（使用频次≥100次）28味（表1）。对药物归经统计显示，不孕症治疗以肝（25.7%）、肾（16.9%）、脾（14.8%）三脏药物为主。药物五味统计显示，以甘（34.8%）、苦（28.9%）、辛（23.8%）味药物为主。

为进一步对不孕症治疗的用药规律进行分析，对使用频次≥30次的106味药物（累计使用频率84.7%），参考《中药学》按功效进行分类（表2）。

2.2 关联规则分析 应用关联规则分析，设置支持度个数103（支持度≈15%），置信度0.95，得到核心药对68组。其中2味药的药对有36组（表3）。药物核心组合网络展示（图1）。

2.3 熵层次聚类分析 运用中醫传承辅助平台中的复杂系统熵聚类方法，设置相关度7，惩罚度2，挖掘得到潜在药物组合16组（表4）。将表4中组合进行熵层次聚类，根据药物及药物集合之间的空间联系，形成潜在新方组合8个（表5）。

3 讨论

本研究所纳入的研究对象为2012年10月—2015年10月于马堃教授门诊就诊的以妊娠为结局的排卵障碍性不孕患者医案处方，应用中医传承辅助平台对筛选后的处方进行分析，挖掘马堃教授治疗排卵障碍性不孕的用药特点。

中医学认为“肾-天癸-冲任-胞宫”为女性特有的生殖轴，其互相影响，通过脏腑、气血、经络，在调节月经-妊娠-产育生理功能中各自发挥着重要的作用[2]。现代医家多从肾、肝入手，以滋阴益肾、疏肝解郁、化痰袪瘀治疗排卵障碍性不孕。马堃教授擅用补肾、活血、理气之法，注重脏腑功能的调节；以补肾为本的同时，活血之法贯穿疾病治疗的始终，重视气血关系，灵活运用活血养血之品，通过补肾活血达到治疗目的；并根据病症的先后、病情的缓急以及主要矛盾的变化灵活施治。主要用药有当归、制香附、川芎、赤芍、川牛膝、桑寄生、菟丝子、党参、女贞子、白芍、续断等。

首先，补肾为本。“冲任之本在肾”，肾主生殖，命门为肾中之阳，人的生殖机能与肾气、天癸、命门关系密切。天癸来源于先天肾气，是影响人体生长发育和生殖的一种阴精。“天癸竭”可导致“地道不通”、“形坏而无子”。因此，肾虚是不孕的病本所在，补肾是治疗不孕症的根本大法。从补肾中可以调节肾与心、肾与肝、肾与脾的关系[3]。“肾为先天之本”、“女子以肝为先天”、“肝肾同源”是中医五脏理论之一，强调了肝与肾的密切关系。如《医宗必读》所载：“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝；北方之水，无实不可泄，泄肝即所以泄肾。”在五行里讲，“虚则补其母”，对于肝阴肝血不足，需注意滋补肾精，即“补母”。《医门棒喝》记载：“脾胃之能生化者，实由肾中元阳之鼓舞，而元阳以固密为贵，其所以能固密者，又赖脾胃生化阴精以涵育耳”，强调了肾与脾的重要关系。马堃教授以肾为本，从“心肾水火共济”，“肾水滋养肝木”，“先天之本（肾）与后天之本（脾）”出发，灵活运用“泻南补北”、“滋水涵木”、“培土制水”、“虚则补其母”和“实则泻其子”等治法治则，重视调整肾（心）、肝、脾[4]。

频次分析的结果亦显示，马堃教授治疗排卵障碍性不孕用药以补益为主，尤以补肾为要。由关联规则可以看出，马堃教授治疗排卵障碍性不孕的常用中药：以熟地黄-川芎、川芎-当归、当归-白芍、熟地黄-川芎-当归等组合为代表的四物汤补血养血；以菟丝子-女贞子、菟丝子-枸杞子、女贞子-五味子组合为代表，取五子衍宗丸之意，补肾填精；以菟丝子-续断、续断-桑寄生、菟丝子- 续断-桑寄生组合为核心，意寿胎丸补肾助孕安胎。在补肾时亦要注意肾中阴阳的关系，不要过于偏颇而失衡，故在滋补肾阴时加巴戟天等补肾阳之味，以求阴阳平衡，水火相济。

其次，活血为要。不孕症患者的病程一般较长，加之长期的焦虑、抑郁等不良情绪，容易导致气血经络的瘀滞不通，且肾虚和血瘀可互为因果。肾阴虚，则虚热内灼炼液，营血稠滞而为瘀；肾阳虚，不能温养血脉使营血寒凝为瘀[5]。马堃教授治疗排卵障碍性不孕以补肾活血为总原则，并通过一项单盲对照研究及科学评价证实了肾虚为排卵障碍性不孕的内在根本，而血瘀是一直贯穿其始终的重要因素[6]。因此，活血化瘀是排卵障碍性不孕治疗中的要点所在。马堃教授在补肾的基础上加用活血化瘀类药物，激发人体气血经络功能的同时，活血可促进肾主生殖功能的发挥，共奏排卵助孕之效。现代研究也指出活血化瘀类中药可增强子宫及卵巢供血，改善内环境，诱导发育成熟的卵泡排卵，有助于精卵结合，并使受精卵顺利着床[7]。本研究发现，马堃教授常用川芎、赤芍、川牛膝、益母草、丹参、泽兰等品活血化瘀。血瘀重证者，用三棱、莪术、水蛭等品破血通经；在运用活血化瘀法时还要根据女性月经周期不同阶段的变化，合理调整补肾与活血用药比例，加减化裁，灵活应用，以活法达到“补”和“调”的目的。endprint

第三，理气为常。“气为血之帅”，血的生成、运行、濡养离不开气生血、摄血、行血的作用。气的推动作用是血液循行的动力，气之功能正常，气息条达方可促进脏腑功能活动正常。反之气有一息之不运，则血有一息之不行。故血行瘀滞者，治疗以调气为上，调血次之。活血化瘀法的应用必须重视气机调畅，配伍行气理气之品，方可优效。正如《温病条辨》所言：“善治血者，不求之有形之血，而求之无形之气”。马堃教授临证中常用柴胡、香附、陈皮、郁金等行气散瘀。以理气促活血，以活血助肾元，理气、活血、补肾法同用，共奏排卵助孕之效。

在分析马堃教授用药特点的同时，对处方进行熵层次聚类分析，得到新处方8个，这些潜在的组合通过进一步配伍后可以演化为不同于已收集方剂的新方。从其中一组数据可以看出，马堃教授注重交通心肾，关注对患者睡眠的调节，认为睡眠障碍是人体脏腑、气血和阴阳失调的反映，排卵障碍性不孕的患者也往往有失眠、多梦等睡眠障碍问题，因此在遣方时加入可调节睡眠的药物，如茯神、知母、酸枣仁、夜交藤等，可以达到事半功倍之效。

4 病案举例

患者，女，31岁，2013年9月13日初诊。主诉：月经稀发6年；婚后3年有正常性生活，未避孕而未孕。患者11岁初潮，周期5 d/30～180 d。近1年服用黄体酮维持月经。末次月经2014年8月10日，经期5 d，量少，色红。婚后体质量增加15 kg。刻下症见面色暗黄，纳可，眠佳，二便调，平素情绪急躁易怒，白带量多，色白。舌淡红、苔薄白，脈沉小。B超示：子宫大小4.6 cm×3.2 cm×2.7 cm，内膜厚0.8 cm；右侧卵巢大小3.4 cm×2.3 cm，左侧卵巢大小4.0 cm×1.9 cm。双侧卵巢内可探及大于10个无回声，右侧最大直径约0.8 cm。西医诊断为多囊卵巢综合征（原发性不孕症）。中医诊断为月经不调（不孕症）。辨证：肾虚血瘀，肝气郁滞。治法：补肾活血，疏肝理气。处方：当归10 g，川芎10 g，赤芍15 g，川牛膝15 g，香附10 g，柴胡10 g，炮姜6 g，泽兰15 g，益母草15 g，郁金10 g，吴茱萸6 g，桂枝10 g，麻黄6 g，乳香10 g，没药10 g，黄精15 g，熟地黄20 g。7剂，水煎服，每日2次。

2014年5月15日复诊：末次月经4月30日，经期5 d。纳可，眠佳，二便调。乏力，白带量少，色黄，易困倦。舌淡红、苔黄，脉沉细。基础体温呈不典型双相。B超示：子宫前位，大小4.8 cm×3.9 cm×2.8 cm，内膜厚0.9 cm；右侧卵巢大小2.7 cm×2.5 cm，左侧卵巢大小3.5 cm×2.5 cm。右侧卵巢内可见大于10个无回声，右侧最大1.1 cm×0.9 cm；左侧最大1.8 cm×1.7 cm。处方：当归10 g，川芎10 g，赤芍15 g，丹参20 g，川牛膝15 g，香附15 g，苏木6 g，黄芪30 g，益母草15 g，泽兰15 g，穿山甲10 g （先煎），皂角刺10 g，吴茱萸9 g，桂枝10 g，麻黄6 g，法半夏10 g。7 剂，水煎服，每日2次。1个月后妊娠试验阳性，β-HCG 425.30 IU·L-1。

按：多囊卵巢综合征是引起排卵障碍性不孕的主要原因。该患者就诊时情绪焦虑、急躁明显，故初期治疗时注重疏肝理气、调节情志。至排卵期前后予以补肾活血中药，如川牛膝、穿山甲、皂角刺等活血化瘀通络，可促进卵泡成熟、排出。诸药合用，共奏补肾活血通络之功。

[参考文献]

[1] 叶冰，闫鸿丽，杨于，等. 中药治疗不孕症的药理研究进展[J]. 四川中医，2016，34（11）：216.

[2] 马堃.补肾活血中药在卵巢功能障碍（排卵障碍性不孕不育）中提高卵巢对促性腺激素反应性机制的现状、问题及展望[J].中国中药杂志，2011，36（17）：2441.

[3] 单婧.马堃运用补肾活血法治疗排卵障碍性不孕[J].中国中药杂志，2014，39（4）：748.

[4] 马堃，傅方珍，姜坤，等. 调经助卵冲剂治疗排卵障碍性不孕52例[J]. 中国中西医结合杂志，1998，18（6）：372.

[5] 单婧，马堃.异病同治理论指导下应用补肾活血法辨治妇科疾病举隅[J]. 中医杂志，2014，55（7）：617.

[6] 马堃.排卵障碍性不孕43种因素的Logistic回归和树型分析[J].中医杂志，1998，39（12）：735.

[7] 李敏，马堃，单婧，等.应用因子分析法探讨排卵障碍性不孕“病-证-症”关系的研究[J].中国中药杂志，2014，39（19）：3860.

[责任编辑 张燕]endprint