柔肝补血中药治疗酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水疗效及对内皮素-1、血管内皮生长因子的影响

刘 翔

(湖北医药学院附属人民医院，湖北 十堰 442000)

酒精性肝硬化是临床常见肝硬化类型之一，超过90%因饮酒导致肝功能异常者出现脂肪肝，其中更有5%～12%最终进展形成酒精性肝硬化，严重威胁患者生命安全[1]。已有研究证实，门脉高压性腹水是酒精性肝硬化患者主要失代偿阶段，如不及时治疗极易进展形成反复发作性腹水[2]。目前西医治疗酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水主要采用利尿剂、抗感染及营养支持等对症干预，但仅可在一定程度尚缓解相关症状体征，但难以从根本上延缓病情进展[3]。近年来中医药用于酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水治疗越来越受到医学界的关注，通过辨证施治、整体调理及多靶点治疗，在减轻临床症状体征，改善肝脏功能及提高生活质量方面显示出明显优势[4]。2014年5月—2016年10月，笔者观察了柔肝补血中药治疗酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水疗效及对内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院上述时期收治酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水患者共110例，均符合《酒精性肝病诊疗指南》[5]西医诊断标准和《中药新药临床研究指导原则》[6]中医诊断标准，年龄18～75岁，影像学提示腹水形成；排除入组前4个月服用研究相关药物者，严重感染者，恶性肿瘤者，上消化道大出血者，精神系统疾病者，重要脏器功能障碍者，妊娠哺乳期女性及临床资料不全者。将患者随机分为2组：对照组55例，男49例，女6例；年龄37～68(54.61±7.28)岁；病程2～6(3.47±1.12)年。观察组55例，男51例，女4例；年龄39～70(54.94±7.31)岁；病程2～7(3.55±1.16)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予西医治疗，包括：①卧床休息，减少钠盐摄入，限制液体输入量及纠正水电解质平衡紊乱；②螺内酯(扬州中宝制药有限公司生产，国药准字H32021121，规格20 mg)口服，40 mg/次，3次/d ；②呋塞米(上海朝晖药业有限公司生产，国药准字H31021074，规格20 mg)口服，20 mg/次，3次/d。观察组则在此基础上加用柔肝补血中药治疗，组方：黄芪20 g、当归20 g、白芍20 g、川芎15 g、茯苓15 g、泽泻15 g及生白术15 g，每天1剂，早晚分服。2组治疗时间均为4周。

1.3观察指标 ①体质量、腹围及24 h尿量：计算治疗前后体质量、腹围及24 h尿量差值。②中医证候积分：根据《中药新药临床研究指导原则》[7]分别于治疗前后对腹胀、纳呆、身目黄染、乏力、口燥心烦及舌绛津少症候进行评分，按无、轻度、中度、重度分别记为0，2，4，6分，分值越高提示病情越严重。③门静脉主干内径、门静脉主干血流速度及脾静脉内径：分别于治疗前后采用彩色多普勒超声进行门静脉主干内径、门静脉主干血流速度及脾静脉内径计算。④丙氨酸转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBil)水平及凝血酶原时间活动度(PTA)：分别于治疗前后采用放射免疫法检测ALT、ALB及TBil水平，采用全自动血凝分析仪检测PTA。⑤ET-1和VEGF水平：分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测ET-1和VEGF水平。⑥临床疗效：参照文献[7]标准评定。显效：临床症状明显缓解，中医证候积分减分率>70%；有效：临床症状有所缓解，中医证候积分减分率为30%～70%；无效：未达上述标准。显效+有效为总有效。

2 结 果

2.12组治疗前后体质量、腹围及24 h尿量差值比较 观察组治疗前后体质量、腹围及24 h尿量差值均显著大于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后体质量、腹围及24 h尿量差值比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗后腹胀、纳呆、身目黄染、乏力、口燥心烦及舌绛津少积分均显著低于治疗前(P均<0.05)，且观察组治疗后各项积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组治疗前后门静脉主干内径、门静脉主干血流速度及脾静脉内径比较 2组治疗后门静脉主干内径、门静脉主干血流速度及脾静脉内径均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后各项指标均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较分)

组别n乏力治疗前治疗后口燥心烦治疗前治疗后舌绛津少治疗前治疗后对照组553.84±0.771.41±0.34①3.61±0.821.34±0.36①3.76±0.811.26±0.35①观察组553.89±0.800.75±0.16①②3.66±0.780.85±0.20①②3.83±0.840.62±0.16①②

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后门静脉主干内径、门静脉主干血流速度及脾静脉内径比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后肝功能指标水平比较 2组治疗后ALT和TBil水平均显著降低(P均<0.05)，ALB水平显著提高(P<0.05)，且观察组治疗后各项指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.52组治疗前后PTA比较 2组治疗后PTA均显著提高(P均<0.05)，且观察组治疗后PTA显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 2组治疗前后肝功能指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5 2组治疗前后PTA比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.62组治疗前后ET-1和VEGF水平比较 2组治疗后ET-1和VEGF水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后各项指标水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表6。

2.72组近期疗效比较 观察组近期治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表7。

3 讨 论

目前酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水发病机制尚未完全阐明，大部分学者认为门静脉高压、内脏血管扩张、肾脏因素、血流动力学紊乱、内毒素血症以及淋巴系统异常在其发生发展过程中发挥着关键作用[8-9]。已有研究证实，ET-1是一类内皮细胞产生的21氨基酸多肽类物质，具有强烈持久缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用；其主要通过与肝内内皮素A受体结合而诱发肝窦内皮细胞和星状细胞收缩，导致肝内血流阻力增加和肝脏微循环障碍，最终导致门静脉高压[10]。VEGF 是目前最强效血管通透性增强和促血管生成因子，可有效刺激血管内皮细胞分裂增生，形成新生血管及减少细胞凋亡，对不同器官损伤均能发挥一定保护作用[11]；同时其在促血管再生同时亦可导致血管通透性增高，引起液体渗出增加，加重腹水病情[12]。

表6 2组治疗前后ET-1和VEGF水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表7 2组近期疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水西医治疗主要采取对症干预，如利尿、腹腔穿刺排放腹水等，但长期应用易导致电解质紊乱、耐药性及严重不良反应[13]。如何有效改善酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水患者全身症状、延缓肝脏功能损伤及改善临床预后已成为目前临床研究的热点和难点。

祖国传统医学将酒精性肝硬化并发门脉高压性腹水归于“臌胀”“单腹胀”等范畴，为古之“风”“痨”“臌”“膈”四顽症之一，预后不良[14]。本病病因病机主要为酒食不节、损伤中焦，脾失运化则酿生浊，脾土壅滞、肝脏枢转交接气机不利，久之则气滞血瘀，肾失气化，终致水湿内停，气血交阻，气、血、水聚于腹中而发病[15]，故中医治疗该病当以柔肝行气、补血利水为主。本研究所用柔肝补血中药组方中黄芪益气健脾，当归生血活血，白芍柔肝利气，川芎散瘀活血，茯苓健脾渗湿，泽泻利水除湿，而生白术则补脾燥湿，诸药合用以补血利水为要义，辅以行气柔肝，切合本病病机。现代药理学研究证实，芍药具有扩血管、改善微循环、抗自由基、抑制血小板聚集及促进血管内皮功能恢复等作用[16]；黄芪可增加肝硬化腹水大鼠尿量，促进腹水排泄[17]；而丹参则能够增加肝脏微循环血流灌注量，降低门脉高压，并有助于改善肝脏细胞营养状态[18]。

本研究结果显示，观察组治疗前后体质量、腹围及24 h尿量差值均显著大于对照组；2组治疗后腹胀、纳呆、身目黄染、乏力、口燥心烦及舌绛津少积分均显著低于治疗前，且观察组治疗后各项积分均显著低于对照组；2组治疗后门静脉主干内径、门静脉主干血流速度、脾静脉内径、ALT、TBil、ET-1及VEGF水平均显著降低，ALB和PTA均显著提高，且观察组治疗后各项指标改善情况均显著优于对照组；观察组近期治疗总有效率显著高于对照组。提示柔肝补血中药治疗酒精性肝硬化伴门脉高压性腹水可有效缓解临床症状，改善肝功能和凝血功能，调节ET-1和VEGF水平。

[1] 李磊,平春霞,张斌,等. 肝硬化门脉高压患者心脏泵功能减退[J]. 中华肝脏病杂志,2009,17(6):467-468

[2] 白浪,施军平. 酒精与代谢性肝病的相关问题[J]. 中国临床医生,2014,42(10):4-8

[3] 姜婉晴. 茴三硫治疗酒精性肝硬化的临床观察[J]. 中国医药,2008,3(z1):15-16

[4] 刘成海,张雅丽,冯年平,等. 实胀方与虚胀方辨证敷脐对肝硬化腹水的作用[J]. 中国中西医结合杂志,2006,26(5):411-414

[5] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 酒精性肝病诊疗指南[J/CD]. 中国肝脏病杂志:电子版,2010,2(4):49-53

[6] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则[S]. 北京:中国医药科技出版社,2002:74-77

[7] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[S]. 南京:南京大学出版社,2012:20-21

[8] Joana P,Cristiana P,André G,et al. B-type natriuretic peptide is related to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis[J]. Liver Int,2010,12(7):1222-1224

[9] 丁晓东,范建高. 美国肝病学会成人肝硬化腹水诊疗指南(2009年版)[J]. 肝脏,2009,14(3):245-246

[10] 胡国信,郑洁,朱剑芳,等. 肝硬化患者血浆内皮素-1和降钙素基因相关肽水平变化及意义[J]. 广东医学,2007,28(10):1665-1667

[11] 董晓灵,王曙光,张玉君,等. VEGF对大鼠50%肝脏移植术后血清HGF，IL-6浓度的影响[J]. 第三军医大学学报,2008,30(11):1037-1039

[12] 赵永忠,漆志平,周英琼,等. 血管内皮生长因子在门静脉高压大鼠腹水形成中的作用[J]. 重庆医学,2010,39(16):2105-2107

[13] Krag A,Bendtsen F,Henriksen JH,et al. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites[J]. Gut,2010,59(1):105-110

[14] 徐晓琦,李民,曹卫菊,等. 加味瓜蒌散对肝硬化门静脉高压症患者胃肠激素，肝纤维化指标和血流动力学的影响[J]. 中西医结合肝病杂志,2009,19(2):70-72

[15] 张扬,扈晓宇,杨芳. “肝主枢”理论探析及临证发挥[J]. 中国中医基础医学杂志,2013,19(1):13-14

[16] 金英善,陈曼丽,陶俊. 芍药化学成分和药理作用研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志,2013,27(4):745-750

[17] 田代华. 实用中药词典[M]. 北京：人民卫生出版社,2002:196-197

[18] 赖凌燕. 丹参对实验性酒精肝损伤保护作用的初步研究[J]. 广西医科大学学报,1999,16(4):480-481