水木和宁方对帕金森病非运动障碍干预作用的研究

霍 青,柳 琳,李 强,张云松,江 洁

(山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

帕金森病(PD)是一种多发于中老年人，具有起病隐匿、慢性病程、进展性加重、致残率高等临床特点的神经系统退行性疾病。随着对该病研究的不断深入，发现在疾病发生发展过程中非运动症状给患者带来较为严重的影响，可加重运动障碍，缩短寿命，降低生活质量[1]。因此，积极识别并改善帕金森病患者的非运动症状应贯穿疾病治疗的全过程。2014年1月—2016年12月，笔者观察了水木和宁方联合美多芭治疗对帕金森病患者非运动症状的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1病例来源及入选标准 选择上述时期在山东中医药大学附属医院门诊及病房治疗帕金森病患者。西医诊断标准：参照2006年由中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组制定的帕金森病诊断标准。中医诊断标准：参照中华全国中医学会老年医学会1992年制定的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)》中的部分诊断标准。纳入标准：符合帕金森病西医诊断标准和中医颤证诊断标准；Hoehn & Yahr量表(H-Y)分级量表分级<4级；签署临床试验知情同意书。排除标准： H-Y分级量表分级≥4级者；伴有重大疾病如严重肝肾功能障碍者；过敏体质者；同时参加其他临床试验者；拒绝签署知情同意书者。脱落标准： 依从性差不能保证完成临床观察者；观察期间出现不可预料的事件，或者病情突然进展加重者；不愿继续临床观察者。剔除标准：符合纳入标准但不符合本临床观察方案者；未按照临床观察要求服药者；自行改变用药计划者。

1.2分组方法 采用随机对照临床试验方法，将纳入试验的患者随机分为治疗组和对照组。本研究设计观察患者60例，假设20%的脱落率，预设了72个随机数字。使用SPSS 22.0统计软件建立数据文件，随机数根据设定的随机种子产生，然后对随机数进行编秩，按照秩次升序排列，规定前36个秩次归入第一组，余下秩次纳入第二组，确定第一组随机数字为治疗组，第二组随机数字为对照组。将72个随机数字分别装入72个没有任何标记的密闭、不透光的信封中备用。纳入观察的患者随机抽取任一信封，获得随机号，确定进入治疗组或对照组。

1.3治疗方法

1.3.1对照组 给予美多芭 (上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，每片含左旋多芭200 mg与苄丝肼50 mg)口服。入组前已经服用美多芭并且疗效稳定者维持原有服药剂量，每天3次；入组前已服用美多芭，但是用药不合理者根据患者实际情况调整美多芭的服用剂量至有效剂量，每天3次；入组前未服用美多芭者，初始剂量每次1/2片，每天3次，以后每周的日服药量增加1/2片，直至达到适合该患者的治疗量为止。

1.3.2治疗组 在对照组用药基础上服用水木和宁方(配方颗粒小包装，江阴天江药业有限公司)，由生地黄10 g、熟地黄10 g、酒山茱萸6 g、黄精10 g、麦冬10 g、石斛10 g、龟板10 g、玄参10 g、知母10 g、菊花6 g、巴戟天10 g、淫羊藿10 g、狗脊10 g、肉苁蓉10 g、怀牛膝10 g等31味中药组成。开水冲400mL，每天口服2次，每次100 mL，每2 d 1剂。

1.4观察指标 2组患者分别于入组前及治疗3个月后填写帕金森综合评分量表(UPDRS，包括精神行为和情绪、日常生活能力及运动检查3部分)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、匹兹堡睡眠质量量表(PSQI，包括睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍7个因子)、便秘症状积分量表，对比观察2组中HAMD评分>20分者和便秘症状评分量表评分>5分者治疗前后相应评分的变化；治疗过程中监测2组患者血常规、尿常规、心电图、肝功能和肾功能等安全性指标。

2 结 果

2.12组一般资料比较 本研究纳入符合标准的患者共63例，其中治疗组32例，对照组31例。研究过程中治疗组和对照组各有1例自动脱落，治疗组因患者没有按规定方法服药而剔除1例，最终治疗组、对照组各30例纳入观察。治疗组中男12例，女18例；年龄34～85(59.63±12.84)岁；病程0.67～10(3.52±1.94)年；合并高血压病14例，糖尿病11例，冠心病3例；HAMD评分>20分20例， PSQI评分≥7分30例，便秘症状评分量表评分>5分19例。对照组中男15例，女15例；年龄46～88(64.27±10.14)岁；病程1～12(4.57±2.47)年；合并高血压病18例，糖尿病15例，冠心病7例；HAMD评分>20分22例，PSQI评分≥7分30例，便秘症状评分量表评分>5分15例。2组患者性别、年龄分布、病程、合并疾病情况、各项评分情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，组间具有可比性。

2.22组治疗前后抑郁评分比较 2组治疗前HAMD评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，治疗组HAMD评分明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组治疗前后HAMD评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后HAMD评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后睡眠障碍情况比较 2组治疗前PSQI总分及各因子评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗3个月后，治疗组PSQI总分及各因子评分均明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组治疗前后各项评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后PSQI总分及各因子评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后便秘情况比较 2组治疗前便秘症状评分量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，治疗组便秘症状评分量表评分明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组治疗前后便秘症状评分量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后便秘症状量表评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗前后UPDRS评分比较 2组治疗前UPDRS总分和各单项评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗3个月后，治疗组UPDRS总分及各单项评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且精神行为和情绪、日常生活能力评分均明显低于对照组(P均<0.05)；对照组UPDRS总分及精神行为和情绪评分均无明显变化(P均>0.05)，日常生活能力和运动检查评分均明显低于治疗前(P均<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后UPDRS总分及各单项评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.62组安全性比较 治疗过程中2组患者血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图检查均未出现具有临床意义的异常改变，也没有发现与服用水木和宁方直接相关的明显不良反应。

3 讨 论

帕金森病患者的非运动症状如睡眠障碍、抑郁、便秘等在运动症状出现之前即可以发生，随着病程的进展和抗帕金森病西药的使用会逐渐加重，甚至非运动症状之间也会相互影响，是加重患者病情和影响患者生活质量的重要原因。其中睡眠障碍的发生与中脑黑质-纹状体多巴胺系统的调节失衡，蓝斑、黑质等部位的多巴胺神经元变性有关[2]。患者夜间“关期”出现的翻身困难、肌张力增高、不宁腿综合征等导致患者眠浅易醒[3-6]，患者伴发的自主神经功能障碍如抑郁等非运动症状也会影响睡眠[7-8]。有研究认为多巴胺能药物对睡眠有双重作用，小剂量可改善睡眠，大剂量则导致失眠或诱导睡眠障碍[9-10]，比如增加多巴胺受体激动剂用量容易诱发睡眠障碍[11]。而长期失眠对患者的身心健康会产生不利影响，可加重抑郁情绪、认知功能障碍和运动症状[12]。

帕金森病患者抑郁症状的出现可能与额叶前中回大脑皮质的功能障碍[13]、额叶及边缘系统的多巴胺通路受到影响导致多巴胺耗竭[14]、脑蓝斑细胞的缺失[15]有关，西医多给予抗抑郁药治疗，虽可改善抑郁症状，但各类抗抑郁药物都有不同程度的不良反应，而且价格较高，同时临床选择抗抑郁药物时还需考虑到可能和抗帕金森病药物存在潜在的相互作用[16]。帕金森病患者伴发便秘的原因可能与患者排便次数减少、排便时间延长以及肠道自主神经调节障碍有关，而抗胆碱能药物(如安坦)和多巴胺受体激动剂的应用也可导致肠道蠕动减慢，加重便秘[17]。

中医认为帕金森病的主要病机是肝肾阴虚、脉络瘀阻，病理性质总属本虚标实，本虚为肝肾不足、阴津精血亏虚，标实为风、火、痰、瘀等。标本之间相互交织、相互影响，使证候变得更加复杂。帕金森病本虚是其主要矛盾，肝肾阴虚、精血不足贯穿了疾病发展的全过程，由此导致气虚、气郁、血瘀、虚风、内热等病理变化。在疾病不断进展的过程中，本虚与标实的各个证候要素也在不断发生着转变，但总不会离开肝肾阴虚、脉络瘀阻这条主线。因此，根据帕金森病证候发展变化的规律，治疗时应标本兼顾，以滋补肝肾治本为主，同时给予活血通络、调畅气机、解郁除烦等药物。水木和宁方的组方就是在这一系统辨证思维的指导下，考虑到帕金森病患者证候的复杂性和非运动症状表现的多样性而设，全方共配伍31味中药，以滋补肝肾、活血通络、调畅气机立法, 达到和润水木、舒筋和脉、养心安神、熄风止颤的治疗效果。

本研究结果显示，治疗3个月后，治疗组HAMD评分、PSQI评分、便秘症状评分量表评分均明显低于对照组， UPDRS总分及精神行为和情绪、日常生活能力评分均明显低于对照组，而对照组HAMD评分、PSQI评分、便秘症状评分量表评分、UPDRS总分和UPDRS中精神行为和情绪评分均无明显变化。提示水木和宁方可以明显改善帕金森病患者睡眠障碍、抑郁及便秘等非运动症状，同时可以对美多芭治疗运动症状起到一定的协同作用。临床中充分考虑到帕金森病证候复杂、病程绵延的特点，水木和宁方采用了大处方小剂量分服的服药方法，既保证了临床疗效，又提高了患者长时间服用中药的依从性。

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